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Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizer Gesellschaft für Thoraxchirurgie

07. - 09.10.2010, Wien (Österreich)

Der PI3-K/m-TOR Signalweg als Therapie-Target beim malignen Pleuramesotheliom

Meeting Abstract

  • M. A. Hoda - Medizinische Universität Wien, Österreich
  • A. Mohamed - Klinik für Innere Medizin I, Wien, Österreich
  • B. Ghanim - Medizinische Universität Wien, Österreich
  • M. Filipits - Klinik für Innere Medizin I, Wien, Österreich
  • B. Hegedus - Medizinische Universität Wien, Österreich
  • J. Berta - Medizinische Universität Wien, Österreich
  • B. Dome - Medizinische Universität Wien, Österreich
  • U. Setinek - Otto Wagner Spital, Wien, Österreich
  • M. Micksche - Klinik für Innere Medizin I, Wien, Österreich
  • W. Berger - Klinik für Innere Medizin I, Wien, Österreich
  • W. Klepetko - Medizinische Universität Wien, Österreich

Deutsche Gesellschaft für Thoraxchirurgie. Österreichische Gesellschaft für Thoraxchirurgie. Schweizerische Gesellschaft für Thoraxchirurgie. Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizer Gesellschaft für Thoraxchirurgie. Wien, Österreich, 07.-09.10.2010. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2010. Doc10dgtF1.8

DOI: 10.3205/10dgt014, URN: urn:nbn:de:0183-10dgt0143

Veröffentlicht: 30. September 2010

© 2010 Hoda et al.
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Gliederung

Text

Hintergrund: Beim malignen Pleuramesotheliom (MPM) handelt es sich um eine asbest-assozierte neoplastische Erkrankung, die durch eine hohe Resistenz gegenüber den herkömmlichen zytostatischen Therapien und schlechter Prognose gekennzeichnet ist. Ziel dieser Studie war es, zu evaluieren, inwieweit eine Blockade des PI3K/m-TOR Signalweges mittels Temsirolimus (ein m-TOR-Inhibitor) einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Therapie des MPM darstellt.

Methodik: Temsirolimus wurde als Monosubstanz und auch in Kombination mit Cisplatin (wird als Standardtherapie verwendet) sowohl in Zelllinien als auch in Xenograft-Modellen in der immundefizienten Maus (SCID) analysiert.

Ergebnisse: Die Analyse von MPM-Operationspräparaten (n=70) ergab eine starke Immunoreaktivität für phosphoryliertes mTOR (p-mTOR) vor allem in epitheloiden und biphasischen MPM, während das benachbarte Normalgewebe weitgehend ungefärbt blieb. In allen untersuchten MPM-Zelllinien war mTOR und die Downstream-Signalmediatoren S6K, S6 and 4EBP1 aktiviert. Temsirolimus blockierte mTOR-vermittelte Signale und zeigte einen zytostatischen Effekt in allen MPM-Zelllinien sowohl in Monolayer-Kultur als auch in Tumor-Sphäroide. Bemerkenswerterweise waren MPM-Zellen mit de novo Resistenz gegen Cisplatin hypersensitiv gegen Temsirolimus. Entsprechend zeigten auch Zellen mit erworbener Cisplatin-Resistenz (in vitro Selektion) eine erhöhte Sensitivität gegen dem mTOR-Inhibitor. Cisplatin und Temsirolimus führten zu einer synergistischen Hemmung von mTOR-Downstream-Signalen, sowie vermehrter Wachstumshemmung und Apoptosis-Induktion in vitro. Schlussendlich zeigte Temsirolimus, als Einzelsubstanz aber besonders in Kombination mit Cisplatin, signifikante Aktivität in MPM-Xenograftmodellen in der SCID Maus.

Schlussfolgerungen: Der mTOR-Inhibitor Temsirolimus ist hoch aktiv gegen MPM in vitro sowie in vivo und zeigt Synergismus mit Chemotherapie. Diese Daten legen nahe, dass mTOR ein vielversprechendes neues Therapie-Target beim MPM darstellt.

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