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Dreiländertagung D-A-CH
24. Wissenschaftliche Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie e. V.

Deutsche Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie e. V.

28. - 30.09.2007, Innsbruck, Österreich

Kongenitale nicht-syndromale Schwerhörigkeit – molekulargenetische Diagnostik zur Bestimmung der Häufigkeit von Mutationen in den Connexin-Genen

Poster

  • corresponding author presenting/speaker Till Oliver Seidler - Phoniatrie und Pädaudiologie der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • Caralampos Aslanidis - Institut für klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • Gerd Schmitz - Institut für klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • author José Carmelo Pérez Alvarez - Phoniatrie und Pädaudiologie der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • Mathias Huber - HNO der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • Tamas Hacki - Phoniatrie und Pädaudiologie der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie. Sektion Phoniatrie der Österreichischen Gesellschaft für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirugie. Schweizerische Gesellschaft für Phoniatrie. Dreiländertagung D-A-CH, 24. Wissenschaftliche Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie e.V.. Innsbruck, Österreich, 28.-30.09.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgppP23

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgpp2007/07dgpp69.shtml

Veröffentlicht: 28. August 2007

© 2007 Seidler et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielf&aauml;ltigt, verbreitet und &oauml;ffentlich zug&aauml;nglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Gliederung

Zusammenfassung

Die Mutation c.35delG im für das Protein Connexin 26 kodierenden Gap-junction-protein-beta 2 (GJB2) ist die häufigste genetische Veränderung, die zu einer hereditären nicht-syndromalen Schallempfindungsschwerhörigkeit beiträgt.

Patientengut: Anhand eines Kollektivs von 88 Patienten mit beidseitiger hochgradiger, symmetrisch ausgeprägter Innenohrschwerhörigkeit wurde die Häufigkeit der oben genannten Mutation bestimmt. Darüber hinaus wurden Veränderungen der Genorte GJB 1, GJB 3 und GJB 6 untersucht. Das zu untersuchende Material wurde mittels Abstrichentnahme aus der buccalen Mundschleimhaut vorgenommen, was sich als sehr praktikable Methode erwies.

Ergebnisse: 35,2% der Patienten zeigten eine homozygote Mutation c.35delG, 12% der Patienten wiesen eine heterozygote Mutation auf. Die im Vergleich zur Literatur relativ hohe Rate an homozygoten Mutationen ist erklärbar durch die strikte Selektion ausschließlich bds. schwerhörige Patienten.


Text

Einleitung

Über die Hälfte aller angeborenen Schwerhörigkeiten sind genetisch bedingt. Die Mehrzahl der Fälle (70%) sind nicht syndromal, bei 70% der Patienten liegt ein autosomal-rezessiver Erbgang vor. Mutationen im für das Protein Connexin 26 kodierenden Gap-junction-protein-beta-2-Gen (GJB2) sind in der europäischen Bevölkerung eine der häufigsten Ursachen nicht syndromaler genetisch bedingter Hörstörungen. c.35delG ist die am weitesten verbreitete genetische Veränderung im GJB2-Gen. Die Angaben zur Häufigkeit der Mutation c.35delG variieren in der Deutschen Bevölkerung recht stark zwischen 22% und 8%. Ziel der Untersuchung war, die Häufigkeit des Auftretens der Mutation c.35delG bei schwerhörigen Kindern aus dem Patientenkollektiv der Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie der HNO-Klinik der Universität Regensburg festzustellen. Mutationen im für Connexin 30 kodierenden GJB6-Gen und des GJB3-Gens, das für Connexin 31 kodiert, wurden außerdem untersucht. Beide Mutationen sind als Ursache nicht-syndromaler Schwerhörigkeit beschrieben.

Material und Methoden

Das untersuchte Kollektiv umfasste 97 Patienten im Alter von 1-18 Jahren (Durchschnittsalter 10,5 Jahre) mit beidseitiger sensorineuraler symmetrisch ausgeprägter Schwerhörigkeit. 7 der untersuchten Patienten waren taub, 71 zeigten eine hochgradige Schwerhörigkeit, 9 Patienten eine mittelgradige und 1 Patient eine leichtgradige Schwerhörigkeit. Es bestanden keinerlei sonstige Fehlbildungen.

Die molekulargenetische Diagnostik (Gensequenzierung) wurde mit Abstrichen aus der buccalen Mundschleimhaut vorgenommen, was sich als eine einfache und wenig invasive Methode zur Gewinnung von Material zur genetischen Diagnostik erwies. Es erfolgte zunächst lediglich eine Analyse des Exon 2, welches im Falle von GJB2 das kodierende Genom enthält und die eindeutige Mehrzahl der bislang beschriebenen Variationen. Bislang konnte nur in einer Studie eine relevante Veränderung der Sequenz in Exon 1 nachgewiesen werden, weshalb auf die Analyse in unserer Studie verzichtet wurde. Fanden sich keine Mutationen in GJB2, erfolgte die weiter führende Analyse von GJB1, 3 und 6.

Ergebnisse

31 Patienten (35,2%) zeigten eine homozygote Mutation c.35delG. Unter diesen Patienten fanden sich sowohl ein Mädchen mit einer leichtgradigen Schwerhörigkeit, wie auch die 7 Patienten mit einer Surditas. 8 Patienten (9%) wiesen eine heterozygote Mutation für c.35delG auf. Von diesen 8 Patienten hatten 2 Patienten eine heterozygote Mutation für GJB2, 2 waren gemischt heterozygot („compound“, auf beiden Allelen unterschiedliche Mutationen). 2 der Patienten waren heterozygot für die Mutation c.35delG und wiesen gleichzeitig eine Mutation von GJB3 auf. Bei 2 der Patienten wurde eine gemischt heterozygote („compound“) Mutation für GJB2 und eine Mutation von GJB3 festgestellt. Sämtliche Patienten mit heterozygoter Mutation wiesen eine hochgradige, pantonale Schwerhörigkeit auf.

11 hochgradig schwerhörige Patienten (12,5%) zeigten eine variable heterozygote Mutation von GJB 3. Verschiedene Sequenzveränderungen in GJB2 (n=1), GJB3 (n=3) und GJB6 (n=3) wurden gefunden. Die in GJB 2 ermittelte Mutation Arg62His, festgestellt bei einer 1 Jahre alten hochgradig schwerhörigen Patientin mit der Mutation c.35delG auf dem anderen Allel, war bislang nicht vorbeschrieben und in den gängigen Datenbanken nicht registriert. Somit gehen wir von einer neu gefundenen Mutation aus. Sämtliche anderen Mutationen waren vorbeschrieben.

Diskussion

Mutationen im GJB2-Gen sind eine in Abhängigkeit vom untersuchten Kollektiv mehr oder weniger häufige Ursache einer nicht-syndromalen angeborenen Schwerhörigkeit. In unserer Studie lag der Anteil dieser Mutation bei 35,2%. Dieser überdurchschnittlich hohe Wert ist ganz wesentlich durch die strikte Selektion von nahezu ausschließlich hochgradig schwerhörigen Patienten ohne wesentliche Bevorzugung einer Seite verursacht. Der in dieser Studie gefundene hohe Anteil von Mutationen des GJB2-Gens ist ein deutliches Argument dafür, generell bei Kindern, die an einer Hörstörung leiden, eine genetische Diagnostik zu offerieren. Nicht zuletzt aufgrund der erheblichen psychosozialen und finanziellen Belastung, welche die Betreuung schwerhöriger Kinder mit sich bringt, wird oft die Frage gestellt nach den Ursachen einer Schwerhörigkeit und dem Risiko, ein weiteres schwerhöriges Kind zu bekommen. Informationen betreffs des Wiederholungsrisikos bedeuten für die Eltern eine wichtige Entscheidungshilfe für die weitere Familienplanung.

Eine Aussage über den Ausprägungsgrad der Schwerhörigkeit kann indes anhand der Ergebnisse der genetischen Untersuchungen alleine nicht getroffen werden. Ohnehin kann zumeist aus den ermittelten Daten keine exakte Bestimmung des Wiederholungsrisikos abgeleitet werden. Der Grund dafür liegt in der Vielzahl bereits festgestellter Genorte, welche in einer Routinediagnostik in ihrer Gesamtheit nicht zu erfassen sind. Dies ist mit den Betroffenen im Vorfeld zu besprechen. Veränderungen im GJB1, 3 und GJB6-Gen scheinen allgemein eine sehr untergeordnete Rolle zu spielen, ihre Bestimmung bleibt damit hauptsächlich Studien vorbehalten.