gms | German Medical Science

100 Jahre Phoniatrie in Deutschland
22. Wissenschaftliche Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie
24. Kongress der Union Europäischer Phoniater

Deutsche Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie e. V.

16. bis 18.09.2005, Berlin

Mitochondriale Mutationen in einer Kohorte von 6500 Kindern mit permanenter Hörstörung

Mitochondrial mutations in a cohort of 6500 children with permanent hearing impairment

Vortrag

  • corresponding author presenting/speaker Maria-Elisabeth Spormann-Lagodzinski - Klinik für Audiologie und Phoniatrie, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland
  • author Silke Kain - Klinische Pharmakologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland
  • author Reinhold Kreutz - Klinische Pharmakologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland
  • author Jörg E. Bohlender - Klinik für Audiologie und Phoniatrie, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland
  • author Ovidiu König - Klinik für Audiologie und Phoniatrie, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland
  • author Manfred Gross - Klinik für Audiologie und Phoniatrie, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland

100 Jahre Phoniatrie in Deutschland. 22. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie, 24. Kongress der Union der Europäischen Phoniater. Berlin, 16.-18.09.2005. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2005. Doc05dgppV26

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgpp2005/05dgpp066.shtml

Veröffentlicht: 15. September 2005

© 2005 Spormann-Lagodzinski et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielf&aauml;ltigt, verbreitet und &oauml;ffentlich zug&aauml;nglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Gliederung

Abstract

The ototoxic effects of aminoglycoside antibiotics are well known. A mitochondrial mutation (A1555G) is responsible for a maternally inherited hypersensitivity to aminoglycosides causing an antibiotic-induced ototoxicity with non-syndromic hearing loss.

The present study reports on the moleculargenetic findings of the deafness-associated mitochondrial A1555G mutation from a German population of 178 children and their relatives in a cohort of 6500 children collected by the German Registry for Hearing Loss in Children (DZH). The diagnosis is made by including anamnestic factors for non-syndromic hearing loss, hearing impaired mother or further female relatives with non-syndromic hearing impairment. Exclusion criteria were e.g. dysmorphism, prenatal rubella or cytomegaly or treatment with other ototoxic drugs.

From our data, aminoglycoside induced hearing loss due to A1555G mutation does not seem to be an important risk factor for communication related hearing impairment in our cohort. The mitochondrial polymorphism A1555G was not found in any of the studied individuals neither in patients nor in the controll-group. The A1555G polymorphism seems to be not very common in Caucasian individuals. Because of the low likelihood for hearing loss due to inherited aminoglycoside hypersensitivity a general routine screening for a mitochondrial A15555G mutation does not need to be recommended.


Text

Einleitung

Schwerhörigkeit ist eine der häufigsten sensorischen Erkrankungen des Menschen. Ätiologisch werden bei etwa 60% aller Hörstörungen genetische Ursachen vermutet. Klinisch eingeteilt werden die genetischen Schwerhörigkeiten in syndromale und nonsyndromale Hörstörungen. Die syndromalen Hörstörungen machen etwa 30% aller genetischen Hörstörungen aus. Der weitaus größere Teil der erblichen Hörstörungen (ca. 60%) entfällt auf die nonsyndromalen Hörstörungen, bei denen neben dem Hörverlust keine weiteren klinischen Erkrankungen vorliegen. Der genetische Defekt, der für die einzelnen Hörstörungen verantwortlich ist, kann jedoch häufig nicht bestimmt werden. Für die Funktion des Innenohres sind vermutlich bis zu 200 Gene oder deren Genprodukte verantwortlich. Als Auslöser von Innenohrschwerhörigkeiten werden in 6-33% aller Fälle Mutationen in mitochondrialen Genen verantwortlich gemacht. Hierbei spielt die Aminoglykosidototoxizität eine nicht unwesentliche Rolle, bei der eine erbliche Prädisposition für die antibiotikainduzierte Hörminderung verantwortlich gemacht wird. Die mitochondriale Mutation A1555G wird für eine aminoglykosidinduzierte, nonsyndromale sensorineurale Schwerhörigkeit in Verbindung gebracht. Hierbei geht man von einem maternalen Erbgang aus.

Methodik

Diese Studie stellt die Ergebnisse der molekulargenetischen Untersuchung auf die mitochondriale Mutation A1555G bei 178 Probanden (Kinder und deren Verwandte) aus einer Kohorte von 6500 Kindern mit permanenter Hörstörung vor. Seit 1996 werden an das Deutsche Zentralregister für kindliche Hörstörungen (DZH) aus ganz Deutschland Patientendatensätze von Kindern mit permanenten Hörstörungen gemeldet. In unserer Studie wollten wir der Frage nachgehen, wie häufig bei den Kindern, die an das Deutsche Zentralregister für kindliche Hörstörung mit einer nonsyndromalen sensorineuralen Hörstörung mit Verdacht auf maternalen Erbgang und/oder Verdacht auf aminoglykosidinduzierte Schwerhörigkeit gemeldet sind, eine A1555G- Mutation gefunden wird. Einschlusskriterien waren das Vorliegen einer nonsyndromalen sensorineuralen Schwerhörigkeit und als Risikofaktor die Angabe von Aminoglykosiden oder die Angabe von weiteren weiblichen Verwandten mit einer Hörstörung. Ausgeschlossen waren alle Kinder, bei denen ein anderer für die Hörstörung vermutlich verantwortlicher Risikofaktor vorlag. 529 Patienten, bzw. deren Eltern wurde eine molekulargenetische Diagnostik angeboten, 115 Eltern/Patienten sowie 63 Verwandte nahmen das Angebot an.

DNA wurde aus EDTA-Blut extrahiert und die relevante Sektion mittels der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert und direkt sequenziert.

Ergebnisse

Bei keinem der 178 Probanden wurde der mitochondriale Polymorphismus 1555G gefunden. Auch in der Kontrollgruppe wurde keine A1555G-Mutation nachgwiesen.

Diskussion

Liegen Mutationen in mitochondrial kodierten Genen vor, resultiert daraus meist eine verminderte Energieversorgung mit in Folge unterschiedlich schweren Krankheitsbildern. Bei einer A1555G-Substitution nimmt man an, dass durch die Veränderungen in der Ribosomenstruktur Aminoglykoside stärker gebunden werden. Prezant et al. [7] haben in ihrer Arbeit das "2-Lokus-Modell" beschrieben. Die gefundene A1555G-Substitution im 12S-rRNA-Gen kann bei betroffenen Individuen zu sehr unterschiedlichen Ausprägungen führen, von der Normakusis bis zu hochgradiger sensorineuraler Schwerhörigkeit. Liegt eine Mutation vor, so betrifft sie eine ein rRNA-Gen, an die Aminoglykoside binden können. Es kommt zu einer geringeren ATP-Produktion in den Kochleazellen und dadurch zu einer Beeinflussung der Ionenpumpen mit Veränderungen im Ionengleichgewicht, das für den Hörvorgang esssentiell ist. Nach unseren Daten scheint die aminoglykosidinduzierte sensorineurale Schwerhörigkeit durch A1555G-Mutation in der kaukasischen Ethnizität eher selten zu sein. Auch Kupka et al. [6] geben für Deutschland nur eine Häufigkeit der A1555G-Mutation von 0,7% an. Da bekannt ist, dass bereits eine einmalige Gabe von Aminoglykosiden zu einem völligen Hörverlust führen kann, sollte bei Verdacht auf die Prädispostion einer Aminoglykosid-Hypersensitivität betroffenen Individuen eine molekulargenetische Untersuchung empfohlen werden.


Literatur

1.
Fischel-Ghodsian N "Mitochondrial Deafness Mutations Reviewed" (1999) Hum Mut 13: 261-270
2.
Gibson BW "The human mitochondrial proteome: oxidative stress, protein modifications and oxidative phosphorylation" (2005) Int J Biochem Cell Biol 37: 927-934
3.
Higashi K "Unique inheritance of streptomycin-induced deafness" (1989) Clin Genet 35:433-436
4.
Hutchin TP "Sensorineural Hearing Loss and the 1555G Mitochondrial DNA Mutation" Acta Otolaryngol (1999); 119: 48-52
5.
Jaber L et al. "Sensorineural deafness inherited as a tissue specific mitochondrial disor-der" (1992) J Med Genet 29: 86-90
6.
Kupka S, Tóth T, Wrobel M et al. "Mutation A1555G in the 12SrRNA gene and ists epidemiological importance in German, Hungarian and Polish patients". (2002) Hum Mut 19:308-309
7.
Prezant T et al. "Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and nonsyndromic deafness" (1993) Nature genetics 4(3): 289-294
8.
Van Camp G et al. "Maternally inherited hearing impairment" (2000) Clin Genet 57: 409-414