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21. Wissenschaftliche Jahrestagung der DGPP

Deutsche Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie

10. bis 12.09.2004, Freiburg/Breisgau

Ototoxizität des Cisplatins: audiologische und laborchemische Untersuchungen

Vortrag

  • author presenting/speaker Dirk Deuster - Klinik und Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Münster, Deutschland
  • author Barbara Krefeld - Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Münster, Deutschland
  • author Claudia Lanvers-Kaminsky - Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Münster, Deutschland
  • author Ulrich Jaehde - Pharmazeutisches Institut, Klinische Pharmazie, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Bonn, Deutschland
  • author Eberhard Seifert - Abteilung für Phoniatrie, HNO-Klinik, Inselspital, 3010 Bern, Schweiz
  • author Heribert Jürgens - Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Münster, Deutschland
  • author Joachim Boos - Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Münster, Deutschland
  • author Antoinette G. Dinnesen - Klinik und Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Münster, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie. 21. Wissenschaftliche Jahrestagung der DGPP. Freiburg/Breisgau, 10.-12.09.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgppV17

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgpp2004/04dgpp34.shtml

Veröffentlicht: 9. September 2004

© 2004 Deuster et al.
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Zusammenfassung

Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen des Cisplatins zählen seine Oto- und Nephrotoxizität. Ein wesentlicher Pathomechanismus besteht in der Schädigung der cochleären Haarzellen. Ein frühes Zeichen niedriger Cisplatin-Toleranz bzw. einer Haarzellschädigung kann daher in einer Änderung der otoakustischen Emissionen vermutet werden.

Wir untersuchten 15 Kinder und Jugendliche mit Osteosarkom, welche gemäß COSS96-Schema (40 mg/m² als 72h-Dauerinfusion) behandelt wurden vor und während der Chemotherapie. Neben pädaudiologischen Kontrollen im Intervall erfolgte unter der Cisplatininfusion die Messung der TEOAE 24, 72 und 96h nach Infusionsbeginn. Gleichzeitig erfolgten laborchemische Bestimmungen des Cisplatins, der Elektrolyte und des Kreatinins. Von 15 Patienten entwickelten 9 eine Hörstörung mit einem Hörverlust von mehr als 20 dB ab 4 kHz, davon 3 auch unter 4 kHz. Im Gruppenvergleich lieferten die TEOAE unter Infusion keinen sicheren Vorhersagewert zur Ausbildung einer Hörstörung. Die Cisplatindosen bis zum ersten Auftreten einer Hörstörung differierten deutlich (zwischen 165 und 516 mg). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen mit und ohne Hörstörung zeigten sich beim anorganischen Phosphat, Magnesium und Kreatinin. Die Untersuchungen lassen vermuten, dass die Patienten, die eine Hörstörung entwickeln, auch Zeichen einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion aufweisen.


Text

Einleitung

Das Zytostatikum Cisplatin wird im Kindesalter bei Osteosarkomen, Hirntumoren, Neuroblastomen und Keimzelltumoren mit großem Erfolg eingesetzt. Eine für Zytostatika eher unübliche Nebenwirkung des Cisplatins ist seine Ototoxizität, welche eine irreversible Schädigung des Hörvermögens bewirkt. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind Hörschäden neben der Neurotoxizität maßgeblich für die Dosisbegrenzung von Cisplatin, während die früher limitierende Nephrotoxizität durch Hydratations- und Diureseprogramme sowie die Verlängerung der Infusionsdauer weitgehend beherrscht werden kann. In der Literatur wird die Inzidenz der Ototoxizität im Kindesalter mit Werten bis zu 90 Prozent angegeben. Sowohl tierexperimentelle als auch zahlreiche klinische Studien konnten eine interindividuell unterschiedliche Toleranz gegenüber der Ototoxizität des Cisplatins beobachten. Klinisch entwickeln die Kinder eine in der Regel symmetrische Schallempfindungsschwerhörigkeit im Hochtonbereich, die sich auf den Hauptsprachbereich ausdehnen und von Tinnitus, seltener von einer vestibulären Symptomatik begleitet sein kann. Da ein wesentlicher Pathomechanismus in der Schädigung der cochleären Haarzellen besteht, kann ein frühes Zeichen niedriger Cisplatin-Toleranz bzw. einer Haarzellschädigung in einer Änderung der otoakustischen Emissionen vermutet werden.

Methode

Wir untersuchten 15 Kinder und Jugendliche (11 w, 4 m) mit Osteosarkom, welche gemäß COSS96-Schema mit 40 mg/m2/d Cisplatin als 72h Dauerinfusion behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Beobachtungszeitraum zwischen 2 und 4 Therapiezyklen. Die Messung der TEOAE erfolgte unter Cisplatininfusion 24 und 72 Stunden nach Infusionsbeginn sowie 24 Stunden nach Infusionsende durch dieselbe Untersucherin auf der kinderonkologischen Station. Vor der ersten Messung wurde zusätzlich ein Tympanogramm durchgeführt. Gleichzeitig erfolgten laborchemische Bestimmungen des Cisplatins, der Elektrolyte (Natrium, Kalium, Calcium, Chlorid, Magnesium und anorganisches Phosphat), des Albumins und Kreatinins. Vor, zwischen und nach einem Therapiezyklus erfolgten Kontrollen in der Klinik und Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie mit Ohrmikroskopie, Tonschwellen- bzw. Freifeldaudiometrie, Tympanogramm sowie der Messung der SOAE, TEAOE und DPOAE. Die Einteilung des Grades der Hörstörung erfolgte wie in beigefügter Tabelle [Tab. 1] aufgeführt im Rahmen der pädaudiologischen Kontrollen im Intervall zwischen bzw. nach den Cisplatin-haltigen Therapiezyklen. Patienten mit einem sensorineuralen Hörverlust von 20 dB oder weniger wurden als normalhörend klassifiziert. Bei 2 Patientinnen konnte vor Therapiebeginn keine pädaudiologische Untersuchung erfolgen, sondern erst nach dem ersten Therapiezyklus. Beide Patientinnen entwickelten eine Hörstörung, eine nach dem 1. und eine nach dem 2. Therapiezyklus. Aufgrund des zum Teil erheblich beeinträchtigten Allgemeinzustandes der Patienten unter der zytostatischen Therapie war es nicht immer möglich, zu allen Untersuchungszeitpunkten Messwerte zu ermitteln. Für die Verlaufsbeobachtungen der TEOAE wurden nur Messungen von den Kindern berücksichtigt, bei denen unter der Cisplatin-Infusion mindestens zu 2 Messzeitpunkten Daten erhoben werden konnten.

Ergebnisse

Von 15 Patienten entwickelten 10 (8 w, 2 m) eine Hörstörung mit einem Hörverlust von mehr als 20 dB ab 4 kHz (Grad 2), davon 3 auch unter 4 kHz (Grad 3). Erste Hörstörungen (Grad 2a) wurden nach kumulativen Cisplatingesamtdosen zwischen 165 und 516 mg Cisplatin beobachtet. Die beiden Patienten mit dieser maximalen bzw. minimalen Dosis unterschieden sich nicht wesentlich hinsichtlich ihrer absoluten Cisplatindosen pro Zyklus (55 bzw. 57 mg/d). Auch im Gruppenvergleich zeigte sich keine höhere kumulative Gesamtdosis bis zur letzten audiologischen Kontrolle bei den Patienten mit einem höhergradigen Hörverlust im Vergleich zu den Patienten mit geringgradiger oder fehlender Hörstörung. Bei den Laborparametern zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen mit und ohne Hörstörung beim anorganischen Phosphat (geringerer Abfall unter und fehlender Anstieg nach Infusion), Magnesium (geringerer Abfall nach Infusion) und Kreatinin (größerer Anstieg nach Infusion). Für die anderen laborchemischen Parameter (Chlorid, Natrium, Calcium und Albumin) waren zwischen den Patienten mit und ohne Hörstörung keine signifikanten Unterschiede zu beobachten. Auch wenn die 3 Patienten mit der Hörstörung auch unter 4 kHz eher frühzeitig einen Abfall im Tonschwellenaudiogramm zeigen, ist eine sichere Verlaufsprognose anhand des Tonschwellenaudiogramms nicht möglich, da auch Patienten mit geringergradigen Hörstörungen bereits frühzeitig einen dann im weiteren Verlauf konstanten Hörverlust zeigen. Im Gruppenvergleich ließen die TEOAE unter Infusion keinen sicheren Vorhersagewert zur Ausbildung einer Hörstörung zu. Zwar zeigen sich bei den Patienten ohne Hörstörungen tendenziell stabilere Reproduzierbarkeiten und Amplituden, diese sind aber auch bei Patienten zu beobachten, die nach dem Therapiezyklus eine Hörverschlechterung aufweisen. Ebenfalls waren Erholungserscheinungen zu beobachten, so dass nach einem Abfall bzw. Verlust der TEOAE unter Infusion diese im therapiefreien Intervall wieder nachweisbar waren. [Abb. 1]

Diskussion

Sowohl die Differenz der Cisplatindosen bis zum Auftreten einer Hörstörung als auch die fehlende Notwendigkeit des Ausbildens einer Hörstörung ab einer bestimmten kumulativen Gesamtdosis lässt die Gesamtdosis nicht als ausschlaggebenden Faktor für eine ototoxische Wirkung des Cisplatins zu. Ebenso zeigten sich beim Serumspiegel des freien Platins keine signifikanten Gruppenunterschiede. Der signifikante Anstieg des Kreatinins sowie das reduzierte anorganische Phosphat nach Ende der Cisplatininfusion in der Gruppe der Patienten mit Hörstörung lassen einen Zusammenhang zwischen Entwicklung einer Hörstörung und Beeinträchtigungen der Nierenfunktion vermuten. Dass für die anderen untersuchten Laborparameter keine Veränderungen beobachtet wurden, dürfte auf die gute Hydrierung der Patienten während und nach der Cisplatininfusion zurückzuführen sein. Die Veränderungen der Nierenfunktion hatten noch keinen Einfluss auf die renale Elimination des Cisplatins. Der Serumspiegel des freien, nicht Protein-gebundenen Platins unterschied sich zwischen den Gruppen nicht, so dass eine sekundäre Schädigung des Ohrs durch höhere Platinspiegel aufgrund der eingeschränkten Nierenfunktion nicht angenommen werden kann, sondern ein an beiden Organen ansetzender Schädigungsmechanismus. In Vorarbeiten wurden bereits Veränderungen an Antioxydantienenzymen im Zusammenhang mit der individuellen Cisplatin-Toleranz beschrieben. Die sowohl im Innenohr als auch in der Niere zahlreich stattfindenden energieintensiven Prozesse unterstützen diese Theorie zur Pathogenese der Cisplatin-Toxizität. Trotz der nicht optimalen Untersuchungsbedingungen am Krankenbett gestaltete sich die TEOAE-Messung unter Infusion in der überwiegenden Mehrzahl ohne messtechnische Probleme. Trotzdem konnte anhand der TEOAE nicht sicher ein beginnender Hörverlust detektiert werden. Dies könnte zum einen darin begründet sein, dass die Schädigung der Haarzellen individuelle Latenzzeiten zeigen, die sich dem Untersuchungsraster entziehen. Aus Gründen des Allgemeinzustandes der Patienten nach der Therapie, zur Erfassung von Erholungserscheinungen und um einen möglichst kurzzeitig prätherapeutischen Status zu erhalten, erfolgte die pädaudiologische Kontrolle nicht unmittelbar nach, sondern vor einem Therapiezyklus (zwischen 2 und 12 Tagen vor Infusionsbeginn). Zum anderen ist der hochfrequente Bereich, in dem die Hörstörungen beginnen oder auf den sie sich beschränken, im TEOAE-Spektrum nicht abgebildet. In einigen Fällen zeigte sich nach Abfall bzw. Verlust der TEOAE insbesondere im höherfrequenten Bereich eine Erholung im Intervall, in Einzelfällen auch posttherapeutisch Verbesserungen des Hörvermögens. Dies spricht gegen eine unbedingte Irreversibilität der Schädigung. Zumindest in einem gewissen Zeitraum nach der Schädigung scheinen Hörverbesserungen noch möglich.

Gefördert durch Deutsche Krebshilfe, 70-2686-Se 3


Literatur

1.
Hoeve LJ, Conijn EA, Mertens zur Borg IR, Rodenburg M. Development of cis-platinum-induced hearing loss in guinea pigs. Arch Otorhinolaryngol. 1987;244(5):265-8
2.
Brock P, Bellman S. Ototoxicity of cisplatinum. Br J Cancer. 1991 Jan;63(1):159-60
3.
Bönnhoff S, Hoth S. Die Stabilität der transitorisch evozierten otoakustischen Emissionen und ihre Eignung zum Nachweis von Veränderungen des Hörvermögens. Audiol Akust. 1993 März/April, 32(32): 36-54
4.
Laurell G, Teixeira M, Sterkers O, Ferrary E. Effect of cisplatin administration on the electrochemical composition of endolymph in the rat cochlea. Hear Res. 1995 Jul;87(1-2):16-20
5.
Evans P, Halliwell B. Free radicals and hearing. Cause, consequence, and criteria. Ann N Y Acad Sci. 1999 Nov 28;884:19-40.
6.
Berg AL, Spitzer JB, Garvin JH Jr. Ototoxic impact of cisplatin in pediatric oncology patients. Laryngoscope. 1999 Nov;109(11):1806-14
7.
Stavroulaki P, Apostolopoulos N, Segas J, Tsakanikos M, Adamopoulos G. Evoked otoacoustic emissions--an approach for monitoring cisplatin induced ototoxicity in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2001 May 31;59(1):47-57
8.
Simon T, Hero B, Dupuis W, Selle B, Berthold F. The incidence of hearing impairment after successful treatment of neuroblastoma. Klin Padiatr. 2002 Jul-Aug;214(4):149-52