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Neue Missense-Mutation bei sensorischer Tiefton-Schallempfindungsschwerhörigkeit (DFNA 6/14)
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Veröffentlicht: | 12. September 2003 |
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Gliederung
Zusammenfassung
Wir stellen die audiometrischen und molekulargenetischen Befunde einer Familie mit DFNA 6/14 vor. Bei der Erkrankung handelt es sich um eine mittelgradige sensorische Tief-Mitteltonschwerhörigkeit, die autosomal dominant vererbt wird. Die erhobenen audiometrischen Befunde stimmen mit den zu DFNA 6/14 bisher publizierten Daten überein. Mit Hilfe der molekulargenetischen Analyse konnte eine neue Missense Mutation des WFS1-Gens aufgedeckt werden. Dieses Gen ist auch als auslösende Ursache des Wolfram-Syndroms Typ 1 (WFS1), welches auch als DIDMOAD-Syndrom (Diabetes mellitus, Diabetes insipidus, Opticusatrophie, Schwerhörigkeit) bezeichnet wird, bekannt (Inoue et al. 1998, [Ref. 1]). Auf Grundlage bisher bekannter Daten kann angenommen werden, daß bei WFS1-Patienten (autosomal rezessiver Erbgang) ein Hochton-Empfindungshörverlust auftreten kann [Ref. 2]. Demgegenüber zeigen autosomal dominant betroffene Patienten einen sensorischen Tief-Mitteltonhörverlust [Ref. 3]. Die molekulargenetischen und audiometrischen Befunde der hier untersuchten Familie werden dargestellt. Weitere Untersuchungen fokussieren den pathogenetischen Effekt der Mutation resp. des durch die Mutation betroffenen Proteins.
Text
Einleitung
Wir stellen die molekulargenetischen und audiometrischen Befunde einer Familie über drei Generationen mit sensorischer Tieftonschwerhörigkeit dar. Die Erkrankung ist durch eine bereits in der ersten Lebensdekade manifesten, mittelgradigen sensorischen Tieftonschwerhörigkeit charakterisiert. Der Hörverlust weitet sich im Erwachsenenalter auf den Hochtonbereich aus, so dass ein etwa pantonaler, im höheren Lebensalter sogar im Hochtonbereich überwiegender Hörverlust besteht.
Die in der Familie durchgeführte Kopplungsanalyse konnte den Bereich für den Krankheitslokus auf Chromosom 4p16 in einer Region von 14.5 cM zwischen den genetischen Markern D4S432 und D4S431 eingrenzen. Kürzlich sind Mutationen im WFS1-Gen identifiziert worden, die für die phänotypische Ausprägung der Tieftonschwerhörigkeit verantwortlich sind [Ref. 4], [Ref. 5]. Nachfolgende Mutationsanalysen in der von uns beschriebenen Familie führten zur Identifikation einer bis daher nicht beschriebenen Missense-Mutation.
Methode
Zur Beschreibung des Phänotyps diente die Hörschwellenbestimmung und bei einigen Patienten neben der Tympanometrie auch die Messung otoakustischer Distorsionsproduktemissionen.
Oligonucleotide und PCR-Bedingungen zur Mutationsanalyse im WFS1-Gen entsprachen denen von Strom et al. (1998) [Ref. 1] beschriebenen. Die Sequenzanalyse erfolgte nach Standardbedingungen auf einem ABI377 Sequenzierautomaten.
Ergebnisse
Die ermittelten Hörschwellenverläufe entsprechen denen in der Literatur zu DFNA6/14 beschriebenen, wonach bereits in der ersten Lebensdekade ein sensorischer mittelgradiger Tieftonhörverlust besteht, der sich im frühen Erwachsenenalter hin zu den hohen Frequenzen ausdehnt und dann als pantonaler Hörverlust in Erscheinung tritt.
Die Mutationsanalyse in der codierenden Region des WFS1-Gens führte zur Identifizierung eines 2115G→C Basenaustausches. Dieser Basenaustausch führt auf Proteinebene zu einem Austausch der Aminosäure Lysin zu Asparagin an der Position 705 (K705N). Zum Nachweis, dass es sich bei dieser Missense-Mutation nicht um eine seltene Sequenzvariante (Polymorphismus) handelt, wurden 292 einzelne Chromosomen von nicht-verwandten, gesunden Individuen getestet. Neben der zuvor beschriebenen Mutation wurden dabei 14 verschiedene Sequenzvarianten aufgefunden. Die Daten hierzu sind an die „Low frequency hearing loss Homepage" (http://otosclerosis.khri.med.umich.edu) weitergereicht worden.
Diskussion
Über die Funktion des WFS1 Gens kann bisher nur spekuliert werden. Als gesichert gilt, dass WFS1 ein Transmembranprotein ist, das in einem Organell der Zelle, dem endoplasmatischen Reticulum (ER) lokalisiert ist und dabei entweder am Membrantransport, an der Veränderung von Proteinen oder an der Regulation der Kalzium-Konzentration im ER verantwortlich sein könnte. Missense-Mutationen vorwiegend im C-Terminus des WFS1 Proteins führen zum klinischen Bild der autosomal-dominaten Form einer sensorischen Tieftonschwerhörigkeit. Ebenfalls mit Mutationen im WFS1-Gen ist das autosomal-rezessive Wolfram-Syndrom (DIDMOAD; Diabetes mellitus, Diabetes insipidus, Optikusatrophie, Schwerhörigkeit („Deafness")) assoziiert [Ref. 1]. Die Hörstörungen bei diesem Syndrom betreffen hierbei primär das Hochtongehör [Ref. 2].
Acknowledgements
Wir danken der Familie für ihre Unterstützung dieser Studie. Des weiteren gilt unser Dank der Fritz-Thyssen Stiftung für die finanzielle Unterstützung dieses Projektes.
Literatur
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- 2.
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