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128. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

03.05. - 06.05.2011, München

IL-4 als therapeutisches Target beim Pankreaskarzinom

Meeting Abstract

  • Freya Athanasia Goumas - Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine und Thoraxchirurgie, Kiel
  • Jan-Hendrik Egberts - Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine und Thoraxchirurgie, Kiel
  • Anna Trauzold - Universitätsklinikum, Campus Kiel, Sektion für Molekulare Onkologie, Kiel
  • Dieter Bröring - Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine und Thoraxchirurgie, Kiel
  • Holger Kalthoff - Universitätsklinikum, Campus Kiel, Sektion für Molekulare Onkologie, Kiel

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 128. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 03.-06.05.2011. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2011. Doc11dgch493

DOI: 10.3205/11dgch493, URN: urn:nbn:de:0183-11dgch4932

Veröffentlicht: 20. Mai 2011

© 2011 Goumas et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Solide Tumoren wie das Pankreaskarzinom (PDAC) sind häufig mit ausgedehnten peritumoralen Entzündungsprozessen vergesellschaftet, die das Wachstum des Primärtumors und die Metastasierung beeinflussen können. Die Stimulierung von Tumorzellen mit Interleukin-4 (IL-4), einem pleiotropen Zytokin, führt zur Aktivierung von Signalkaskaden, die wichtig für die Induktion der Apoptoseresistenz sind, sowohl die Zelldifferenzierung und/oder das Zellwachstum fördern. Die Fragestellung hierbei ist, ob IL-4 durch autokrine Produktion zu einer Apoptoseresistenz führt, sowie die Proliferation und Invasion beeinträchtigt. Darüber hinaus wird der Einfluss neuer IL-4-Rezeptor (IL-4R) Antagonisten auf Pankreaskarzinomzellen und Sensitivierung gegenüber Gemcitabin untersucht.

Material und Methoden: Für die Untersuchungen wurden die humanen Pankreaskarzinomzelllinien Colo-357, Panc89 und PancTuI verwendet. Der Nachweis des IL-4-Rezeptors erfolgte mittels FACS. Der Einfluss der IL4-R Antagonisten auf die Proliferation, alleine (20-80µg/ml) oder in Kombination mit Gemcitabin (0,5ng/ml-10000ng/ml) wurde mit dem Kristallviolett-, dem EZ4U- Zellproliferations-Assay, sowie durch Zellzahlbestimmung ermittelt. Der Einfluss der Antikörper allein oder in Kombination mit Gemcitabin auf die Expression des anti-apoptotischen Protein Survivin im Zellkern und Zytoplasma wurde mit dem Western Blot nachgewiesen.

Ergebnisse: Die FACS Untersuchungen zeigten, dass alle untersuchten Zelllinien den IL-4-Rezeptor (IL-4Rα/CD124) exprimieren. Die Inkubation der kultivierten Pankreaskarzinomzelllinien mit den neuen IL-4R Antagonisten alleine oder in Kombination mit Gemcitabin zeigte eine Proliferationshemmung. Die antiproliferative Wirkung bei Colo357 wurde besonders nach 48h Antagonisierung von IL-4R unter serumreduzierten (0,5% FCS) Bedingungen deutlich (36,5%). Die Western Blot Analysen zeigten, dass die Co-Inkubation (Gemcitabin und IL4-R Antagonisten) zu einem Anstieg des anti-apoptotischen Protein Survivin im Zellkern führt, während der Expressionslevel im Zytoplasma reduziert wird.

Schlussfolgerung: Die Antagonisierung des IL-4-Rezeptors führt zur Proliferationshemmung von Pankreaskarzinomzellen, sowie Herabsetzung des anti-apoptotischen Survivin im Zytoplasma. Desweiteren führt die Co-Inkubation (IL-4R Antagonisten in Kombination mit Gemcitabin) zu einer Lokalisation von Survivin im Zellkern. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine Akkumulierung von Survivin im Zellkern mit einer besseren Prognose in malignen Tumoren korreliert. Im Kontext der nachgewiesenen Proliferationshemmung könnte eine Behandlung mit dem IL-4R Antagonisten somit einen interessanten pharmakologischen Angriffspunkt für zukünftige neue Behandlungsstrategien eröffnen.