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Differenzielle ERCC1- und MDR1-Expressionen bei japanischen und deutschen Patienten mit Ösophaguscarcinom: Bedeutung für Tumorrisiko und pharmakotherapeutischen Outcome
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Autoren
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Ralf Metzger
- Universität zu Köln, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln
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Elfriede Bollschweiler
- Universität zu Köln, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln
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Kosuke Narumiya
- Universität zu Köln, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln
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Kazuhiko Hayashi
- Tokyo Women’s Medical University, Department of Surgery, Institute of Gastroenterology, Tokyo
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Ute Warnecke-Eberz
- Universität zu Köln, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln
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Hakan Alakus
- Universität zu Köln, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln
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Jan Brabender
- Universität zu Köln, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln
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Daniel Vallböhmer
- Universität zu Köln, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln
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Peter Grimminger
- Universität zu Köln, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln
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Stefan Paul Mönig
- Universitätsklinikum Köln, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln
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Arnulf Hölscher
- Universität zu Köln, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln
| Veröffentlicht: | 20. Mai 2011 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Neueste Untersuchungen weisen auf inter-ethnische Unterschiede von Single Nucleotide Polymorphismen (SNPs) als Ursache für Unterschiede in Tumorentstehung und pharmakotherapeutischem Outcome hin. Die Enzyme ERCC1 und MDR1 sind Schlüsselenzyme der Tumorigenese und des Cytostatika-Stoffwechsel (5-FU, CDDP). In einer vergleichenden Studie mit japanischen und deutschen Ösophaguscarcinom-Patienten wurde der ERCC1- und MDR1-Gen-Polymorphismus analysiert.
Material und Methoden: Analysiert wurden 60 japanische (m:52,w:8) und 129 deutsche (m:88,w:41) Patienten mit Plattenepithelcarcinom (PEC) des Ösophagus. Bei beiden Populationen lag das mediane Alter bei 61 Jahren (min:19, max:78). Zur Bestimmung des ERCC1 (rs11615) und MDR1 (rs1045642) Gen-Polymorphismus wurde genomische DNA aus resezierten Tumoren zur SNP-Analyse eingesetzt. Die allelische Diskriminierung erfolgte durch quantitative real-time PCR (TaqMan 7900HT). Zwei allelspezifische TaqMan Proben wurden zur kompetitiven Gen-Amplifikation von ERCC1 und MDR1 eingesetzt. Der ermittelte Genotyp wurde hinsichtlich inter-ethnischer Unterschiede analysiert und mit klinischen Parametern der Patienten verglichen.
Ergebnisse: Der genetische Vergleich von japanischen (j) und deutschen (d) Patienten mit PEC des Ösophagus ergibt für ERCC1 und MDR1 Unterschiede im Expressionsmuster: ERCC1-Polymorphismus CC:47%(j)/16%(d), TT:12%(j)/39%(d), C/T:41%(j)/45%(d); MDR1-Polymorphismus CC: 52%(j)/22%(d), TT: 13%(j)/25%(d), C/T: 35%(j)/53%(d). ERCC1-CC-SNP ist bei 16% der deutschen Patienten nachweisbar und mit fehlendem Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie assoziiert; bei japanischen Patienten wird dieser Polymorphismus bei 47% der Ösophaguscarcinome nachgewiesen. Japanische Patienten mit MDR1-TT-Genotyp weisen nach neoadjuvanter Therapie keine Lymphknotenmetastasen mehr auf; bei deutschen Patienten ist dies beim MDR1- und ERCC1-CT-Genotyp nachweisbar. Genomanalysen der Normalbevölkerung zeigen für die getesteten Polymorphismen keine Bedeutung als Risikofaktor zur Tumorentstehung.
Schlussfolgerung: Japanische und deutsche Patienten mit Plattenepithelcarcinom des Ösophagus unterscheiden sich in ihrem Gen-Polymorphismus für MDR1 und ERCC1. Diese genetischen Unterschiede können das inter-ethnische Tumorrisiko beeinflussen und das unterschiedliche Therapie-Outcome bei multimodalen Therapiekonzepten erklären.
