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127. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

20.04. - 23.04.2010, Berlin

Der leberspezifische Wachstumsfaktor Augmenter of Liver Regeneration wirkt anti-inflammatorisch über STAT3/SOCS3 Inhibition in humanen Hepatozyten

Meeting Abstract

  • Margarita Parvanov - Klinikum Großhadern, Chirurgische Klinik und Poliklinik, München, Deutschland
  • Maren Ilowski - Klinikum Großhadern, Chirurgische Klinik und Poliklinik, München, Deutschland
  • Jana Leise - Klinikum Großhadern, Chirurgische Klinik und Poliklinik, München, Deutschland
  • Barbara Donabauer - Klinikum Großhadern, Chirurgische Klinik und Poliklinik, München, Deutschland
  • Thomas Weiss - Zentrum für Leberzellforschung, Universitätsklinikum Regensburg, Deutschland
  • Karl-Walter Jauch - Universitätsklinikum der LMU München-Großhadern, Chirurgische Klinik und Poliklinik München Großhadern, Deutschland
  • Wolfgang Thasler - Klinikum Großhadern, Chirurgische Klinik und Poliklinik, München, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 127. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 20.-23.04.2010. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2010. Doc10dgch202

DOI: 10.3205/10dgch202, URN: urn:nbn:de:0183-10dgch2024

Veröffentlicht: 17. Mai 2010

© 2010 Parvanov et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Augmenter of Liver Regeneration (ALR) ist ein in der Leberregeneration wichtiger Wachstumsfaktor. Interleukin 6 (IL6), als ein wichtiges Zytokin in der Inflammation, aktiviert den Transkriptionsfaktor Signal Transducers and Activators of Transcription 3 (STAT3). Eine Dimerisierung von STAT3 führt zu einer erhöhten Expression von Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3), welches ein negatives Feedback für STAT3 darstellt. Ziel dieser Untersuchung war es herauszufinden, welchen möglichen anti-inflammatorischen Einfluss ALR neben seiner proliferationsfördernden Wirkung auf die IL6/STAT3/SOCS3 Kaskade hat.

Material und Methoden: Primäre humane Hepatozyten, hepatische Zelllinien (HepG2) und stabil ALR transfizierte HepG2 wurden in vitro konzentrations- und zeitabhängig mit und ohne rhALR bzw. IL6 inkubiert. Zusätzlich wurden die Zellen mit den Wachstumsfaktoren Epidermal Growth Factor (EGF) und Insulin-like-Growth Factor (IGF-I) behandelt. Zur Bestimmung der Zellproliferation wurde ein MTT-Assy durchgeführt. Mittels Inhibierungsversuchen (Wortmannin, PD98056) wurden im Western Blot die Signalkaskaden PI3K/AKT, MAPK/ERK sowie STAT3/SOCS3 untersucht.

Ergebnisse: Eine Inkubation mit rekombinantem humanen ALR (rhALR) führte analog zu anderen Wachstumsfaktoren, wie EGF und IGF-1, im Western Blot zu einer Inhibition der IL6/STAT3/SOCS3 Kaskade. In Kombination mit IL6 zeigte sich eine stärkere inhibitorische Wirkpotenz von rhALR. Unter ERK Inhibition wird die hemmende Wirkung von rhALR auf SOCS3 aufgehoben. Die Blockierung der PI3K/AKT Kaskade führte zu einem verminderten inhibitorischen Effekt von rhALR auf STAT3/SOCS3. Durch eine Inkubation mit IL-6 konnte im MTT-Assay eine Hemmung der Proliferation beobachtet werden, die durch eine zusätzliche rhALR Gabe aufgehoben werden konnte.

Schlussfolgerung: Der Wachstumsfaktor rhALR inhibiert die Signalkaskade IL6/STAT3/SOCS3 effektiver im Vergleich zu bekannten Wachstumsfaktoren (EGF, IGF-I) und wirkt leberspezifisch. Der hemmende Effekt von rhALR auf STAT3 eröffnet neben der mitogenen auch eine anti-inflammatorische Wirkung. Damit kommt ALR im Unterschied zu anderen Wachstumsfaktoren eine mögliche therapeutische Rolle beim Leberversagen in der Sepsis zu, die in in vivo Studien weiter evaluiert werden muss.