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Einleitung: Aufgrund fehlender therapeutischer Optionen für Patienten mit Leberfibrose gibt es einen hohen Bedarf an neuen effektiven Strategien. Die vorliegende Studie evaluiert das therapeutische Potenzial von Darbepoetin (DPO), einem länger wirksamen Erythropoetin-Analogon, im murinen Modell der obstruktiven Cholestase.

Material und Methoden: C57BL/6J-Mäuse wurden einer Ligatur des Ductus choledochus (BDL) unterzogen und jeden dritten Tag beginnend 24h post BDL entweder mit DPO oder NaCl behandelt. Sham-operierte Tiere dienten zur Kontrolle. An den Tagen 2, 5 und 14 post BDL wurden die Tiere für nachfolgende histomorphometrische und immunhistochemische Nachweise sowie für Blutbild-, Western-Blot- und quantitative RT-PCR-Analysen geopfert. Zusätzlich wurde eine 7-wöchige Überlebensstudie durchgeführt.

Ergebnisse: DPO verhinderte einen Hämatokrit-Abfall und konnte die Ausbildung fokaler Galleninfarkte, die Infiltration F4/80-positiver Makrophagen, eine HIF1α-Überexpression sowie die Freisetzung hepatozellulärer Enzyme reduzieren. Die Kollagenablagerung sowie die Expression von KollagenIα-mRNA wurden durch DPO signifikant gesenkt. DPO führte über eine Modulation der mRNA-Expression verschiedener Smad-Proteine zu einer verminderten TGFβ-Signaltransduktion. Schlussendlich resultierte ein signifikanter Überlebensvorteil durch die Therapie mit DPO (p=0,022).

Schlussfolgerung: Die therapeutische Gabe von DPO nach Gallengangsligatur reduziert die Nekroinflammation und hemmt die Aktivierung sowie die Progression der fibrogenen Kaskade. Somit stellt die klinisch etablierte Substanz DPO eine Option für Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen dar.