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126. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

28.04. - 01.05.2009, München

Der Hedgehog-Inhibitor Cyclopamin ist hochwirksam in der Chemoprävention und Chemotherapie im mehrstufigen Tumorprogressionsmodell der Rip1Tag2 Maus

Meeting Abstract

  • corresponding author V. Fendrich - Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Philipps-Universität Marburg
  • J. Rehm - Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Philipps-Universität Marburg
  • K. Maschuw - Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Philipps-Universität Marburg
  • J. Waldmann - Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Philipps-Universität Marburg
  • E.P. Slater - Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Philipps-Universität Marburg
  • D.K. Bartsch - Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Philipps-Universität Marburg

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 126. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 28.04.-01.05.2009. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2009. Doc09dgch10923

DOI: 10.3205/09dgch268, URN: urn:nbn:de:0183-09dgch2687

Veröffentlicht: 23. April 2009

© 2009 Fendrich et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Der Hedgehog (Hh) Signalweg ist während der Embryonalphase maßgeblich an der Spezifizierung des Zellwachstums, sowie der Zelldifferenzierung beteiligt. Im adulten Gewebe spielt Hh eine wichtige Rolle in der Hämostase verschiedener Organe, besonders wird ihm eine entscheidende Rolle in der Regeneration nach Gewebsschädigung, aber auch in der Tumorgenese solider Neoplasien zugeschrieben. Rip1Tag2 Mäuse entwickeln in einer mehrstufigen Tumorprogression aus normalen Inselzellen nach 6 Wochen zunächst Inselzellhyperplasien, die dann nach 10 Wochen in angiogenetisch veränderte Inselzellen und schließlich nach 12–14 Wochen in gut differenzierte Adenome oder invasiv-wachsende Inselzellkarzinome übergehen. Die Mäuse versterben nach einer mittleren Überlebenszeit von 14 Wochen auf Grund einer ausgeprägten Hypoglykämie. Unsere Arbeitsgruppe konnte kürzlich nachweisen, dass Cyclopamin, ein Hh-Signalweg Inhibitor, das Wachstum der humanen Karzinoidzelllinie BON-1 signifikant senkt.Ziel der Studie war es, am transgenen Rip1Tag2-Tumormausmodell eine Chemoprävention und -therapiestudie mit Cyclopamin durchzuführen.

Material und Methoden: Die Mäuse wurden zur Behandlung in drei Gruppen eingeteilt, um die Wirkung von Cyclopamin im mehrstufigen Tumorprogressionsmodell zu evaluieren. Die Präventionsgruppe erhielt von der 5.–10. Lebenswoche Cyclopamin, die Interventionsgruppe von der 10.–14. Lebenswoche und die Regressionsgruppe ab der 12. Lebenswoche bis zum Tod. Den behandelten Tieren wurde 1x täglich Cyclopamin in einer Dosierung von 25 mg/kg intraperitoneal injiziert. Einer Behandlungsgruppe von 10 Tieren wurde eine unbehandelte Kontrollgruppe gleicher Größe gegenübergestellt. Die resezierten Pankreata der Präventions- und Interventionsgruppe wurden gewogen und makroskopisch auf sichtbare Tumoren überprüft. Anschließend wurde das Tumorvolumen und die Inzidenz (alle Tumore, die über 1 mm im Durchmesser sind) mittels H&E Färbung untersucht. Die Evaluierung des HH-Signalweges erfolgte mittels quantitativer Real-time PCR und Immunohistochemie. Anhand der Todeszeitpunkte der Mäuse in der Regressionsgruppe wurde eine Kaplan-Meier-Überlebenskurve erstellt.

Ergebnisse: In der Präventionsgruppe und Interventionsgruppe lag das Gewicht der entnommenen Pankreata nach Behandlung mit Cyclopamin signifikant (P=0,039 bzw. P=0,002) unter dem der Kontrolltiere. Korrelierend fand sich ein signifikant geringeres Tumorvolumen und damit eine signifikant geringere Tumorlast in den therapierten Gruppen. In der Regressionsgruppe führte die Behandlung mit Cyclopamin zu einem signifikant längerem Überleben (s. Abbildung 1 [Abb. 1]). Die mittlere Überlebenszeit lag bei den nicht-behandelten Tieren bei 102 Tagen, die der behandelten Mäuse bei 127 Tagen (P<0,05). Dies war umso erstaunlicher da bei Beginn der Behandlung in der 12. Lebenswoche bereits eine erhebliche Tumorlast vorliegt.In der Real-time PCR konnte die Wirksamkeit der medikamentösen Inhibierung des HH-Signalweges durch Herunterregulierung der Hh Zielgene nachgewiesenen werden.

Schlussfolgerung: Die Blockade des Hh-Signalweges mit Cyclopamin ist ein effektives Chemotherapeutikum in der mehrstufigen Tumorprogression von Inselzelltumoren im Rip1Tag2 Mausmodell und verlängert signifikant das Überleben. Dieser Ansatz könnte somit eine neue therapeutische Strategie in der Behandlung neuroendokriner Pankreastumore zu unterschiedlichen Behandlungszeitpunkten darstellen.