gms | German Medical Science

Einleitung: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Neoplasien des Verdauungstraktes und zeigen meist eine konstitutive Aktivierung entweder der c-kit oder PDGFRA (platelet-derived growth factor) Rezeptor Tyrosinkinase. Die prognostische Bedeutung von c-kit oder PDGFRA-Mutationen wird kontrovers diskutiert und ist wenig verstanden. Im Rahmen der Studie wird die Assoziation von Mutationen des c-kit -und PDGFRA-Gens bzw. deren immunhistochemische Expression mit klinisch-pathologischen Parametern und der Prognose (rezidivfreie Überlebenszeit) nach chirurgischer Resektion des primären GIST untersucht.

Material und Methoden: Es wurden insgesamt 109 primäre GIST bezüglich einer c-kit (CD 117) und PDGFRA-Überexpression immunhistochemisch analysiert. Bei 106 Tumoren lag eine R0-Resektion vor. Die PDGFRA-Expression wurde semiquantitativ beurteilt, indem ein Scoresystem zur Anwendung kam, welches die Tumoren in fehlende/schwache (< 25% positive Tumorzellen) und starke (≥ 25% positive Tumorzellen) Immunreaktivitäten unterteilte. Von jedem Tumor wurde parallel die DNA aus mikrodisseziertem Paraffingewebe desselben Gewebeblockes extrahiert, der auch für die Immunhistochemie verwendet wurde und die Exons 9,1 0, 11, 13 und 17 von c-kit sowie die Exons 10, 12, 14 und 18 von PDGFRA mittels direkter Sequenzierung auf Mutationen überprüft. Die gewonnenen Daten wurden mit klinisch-pathologischen Parametern und der rezdivfreien Überlebenszeit korreliert.

Ergebnisse: Von 109 GIST waren 106 (97%) positiv für c-kit. 66 von 109 Tumoren (61%) zeigten eine stark positive Immunoreaktivität für PDGFRA. Patienten mit einer starken PDGFRA-Überexpression hatten eine signifikant längere rezidivfreie Überlebenszeit als Patienten mit fehlender oder schwacher PDGFRA-Immunoreaktivität. Stark PDGFRA-exprimierende GIST waren mehrheitlich im Magen lokalisiert. Eine unterschiedliche Expression von c-kit war nicht mit der rezidivfreien Überlebenszeit oder anderen klinisch-pathologischen Parametern assoziiert. Die gleichzeitige komplette Sequenzierung der Exons 9, 10, 11, 13 und 17 von c-kit bzw. der Exons 10, 12, 14 und 18 von PDGFRA gelang bei 63 von 109 GIST (58%). Insgesamt wurden c-kit Mutationen bei 43 von 63 GIST (68,3%) detektiert. Mutationen von PDGFRA wurden in 10 von 63 GIST identifiziert. Diese 10 Tumoren zeigten allesamt den c-kit Wildtyp und wiesen eine starke PDGFRA-Überexpression auf, während bei drei dieser GIST eine c-kit-Expression völlig fehlte. Zehn Tumoren zeigten weder c-kit noch PDGFRA-Mutationen in den untersuchten Exons. Sequenzanalytisch nachgewiesene Mutationen von c-kit und PDGFRA traten niemals gemeinsam innerhalb eines Tumors auf und korrelierten nicht mit der rezidivfreien Überlebenszeit nach Resektion des primären GIST.

Schlussfolgerung: Die Daten zeigen, dass eine starke PDGFRA-Überexpression mit einem längeren postoperativen rezidivfreien Überleben korreliert. Die stärkere PDGFRA-Expression von im Magen lokalisierten GIST könnte zusätzlich mit dem bekannten lokalisationsspezifischen klinischen Verhalten von GIST intestinalen oder gastralen Ursprungs korrelieren. Durch direkte Sequenzierung nachgewiesene onkogene Mutationen von c-kit und PDGFRA in den obengenannten Genabschnitten zeigten keine offensichtliche Assoziation zum klinischen Verhalten von GIST oder zur Prognose nach Resektion des Primärtumors.