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Einleitung: Das Pankreaskarzinom hat die schlechteste Prognose aller gastrointestinalen Karzinome und ist die vierthäufigste Krebstodesursache. Die Prognose der Erkrankung ist mit einer mittleren Überlebenszeit von 6 Monaten nach Diagnosestellung und einem 5-Jahres-Überleben von nur ca. 1% extrem schlecht. Eine zu späte Diagnosestellung mangels charakteristischer Symptome sowie das Fehlen effektiver Therapien sind die dafür entscheidenden Ursachen. Adipositas und ein hoher Konsum an ω-6 mehrfach ungesättigten Fettsäuren wurden u.a. als Risikofaktoren identifiziert. Der oxidative Fettstoffwechsel und insbesondere der Eicosanoid-Metabolismus spielen eine entscheidende Rolle bei der Tumorgenese. Lipoxygenasen (LOX) sind Schlüsselenzyme des Eicosanoid-Metabolismus und könnten wertvolle Ansatzpunkte für Früherkennung, Prävention und Therapie eines Pankreaskarzinoms darstellen. In bisherigen Arbeiten konnten wir zeigen, dass die 5- und 12-LOX pro-tumorgene Aktivitäten entwickeln. Im Gegensatz dazu wurde die 15-LOX-1 z.B. beim Kolonkarzinom als anti-tumorgen beschrieben. In dieser Studie wird die Bedeutung der 15-LOX Isoformen, 15-LOX-1 und 15-LOX-2, für die Pankreaskarzinogenese evaluiert.

Material und Methoden: Die Expression der 15-LOX wurde in Pankreaskarzinomzelllinien mittels RT-PCR und Western Blotting und in humanen Pankreasgeweben (23 Normalgewebe, 34 Gewebe mit Chronischer Pankreatitis, 30 Pankreaskarzinomgewebe sowie 26 Gewebe mit Intraduktalen Papillären Muzinösen Neoplasien) mittels Immunhistochemie analysiert. Um potentielle anti-tumorgene Effekte beschreiben zu können, wurden Pankreaskarzinomzellen mit 15-LOX-1 oder 15-LOX-2 stabil oder als induzierbares System transfiziert. Zudem wurden Tumorzellen mit den primären 15-LOX Produkten 15-S-HETE und 13-S-HODE behandelt. Die Zellproliferation wurde mittels Zellzählung und WST-1 Assay evaluiert. Zellzyklusanalysen erfolgten mittels Durchflusszytometrie.

Ergebnisse: Beide 15-LOX werden in Pankreaskarzinomzelllinien nicht exprimiert. Immunhistochemisch zeigt sich in humanen Pankreasgeweben eine Färbung für 15-LOX-1 in normalen duktalen, zentroazinären Zellen und in tubulären Komplexen aber nicht in PanINs und Pankreaskarzinomzellen. Ein ähnliches Expressionsmuster weist auch die 15-LOX-2 auf. Im Vergleich zum Normalgewebe ist die 15-LOX-2 Expression in den Karzinomgeweben signifikant reduziert. Dies lässt vermuten, dass die 15-LOX Expression im Laufe der Tumorentwicklung unterdrückt wird. Die forcierte Expression der 15-LOX sowie die Behandlung der Tumorzellen mit dem Metaboliten 15-S-HETE führen zu einer signifikanten Wachstumshemmung und induzieren Apoptose. Interessanterweise, zeigt allein die Expression einer katalytisch inaktiven Form der 15-LOX-2 bereits einen deutlichen wachstumshemmenden Effekt. Somit ist die Beeinflussung des Tumorzellwachstums zumindest teilweise von der enzymatischen Aktivität unabhängig. Erste Untersuchungen ergaben, dass die Expression der 15-LOX-2 einen drastischen Anstieg des Tumorsuppressorgens p53 bewirkt.

Schlussfolgerung: Erstmalig konnte die Expression beider 15-Lipoxygenasen im humanen Pankreasgewebe demonstriert werden. Die Ergebnisse der Studie suggerieren, dass die 15-LOX Isoformen während der Pankreaskarzinogenese von den Tumorzellen supprimiert werden, um sich so einen Wachstumsvorteil zu verschaffen. Deshalb könnte die Induktion bzw. Restauration der 15-LOX Isoformen beim Pankreaskarzinom eine neue und vielversprechende Strategie in der Behandlung von Pankreaskarzinompatienten sein.