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125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

22. - 25.04.2008, Berlin

Rolle des mitochondrialen "Uncoupling Protein-2" in der Vermittlung des apoptotischen und nekrotischen Zelltods beim akuten septischen Leberversagen

Meeting Abstract

  • K. Le Minh - Institut für Experimentelle Chirurgie, Universität Rostock, Rostock, Deutschland
  • corresponding author C. Eipel - Institut für Experimentelle Chirurgie, Universität Rostock, Rostock, Deutschland
  • A. Kuhla - Institut für Experimentelle Chirurgie, Universität Rostock, Rostock, Deutschland
  • K. Abshagen - Institut für Experimentelle Chirurgie, Universität Rostock, Rostock, Deutschland
  • S. Ibrahim - Arbeitsbereich Immungenetik, Universität Rostock, Rostock, Deutschland
  • B. Vollmar - Institut für Experimentelle Chirurgie, Universität Rostock, Rostock, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 22.-25.04.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. Doc08dgch9167

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2008/08dgch675.shtml

Veröffentlicht: 16. April 2008

© 2008 Le Minh et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Im Rahmen der lokalen Entzündungsreaktion bei Sepsis führt die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies zu einer Dysbalance der Redoxverhältnisse. Hierbei wird den Mitochondrien als "Kraftwerk" der Zelle eine besondere Bedeutung zugeschrieben. Das in der inneren Mitochondrienmembran lokalisierte "Uncoupling Protein-2" (UCP-2) ist maßgeblich an der Protonenübertragung und somit an der ATP-Synthese beteiligt. In der vorliegenden Studie sollte in UCP-2-defizienten Mäusen geklärt werden, welche Rolle dieses Protein bei der Vermittlung des apoptotischen und nekrotischen Zelltods im Modell des akuten septischen Leberversagens spielt.

Material und Methoden: Zur Induktion eines akuten Leberschadens erhielten männliche UCP-2-kompetente Mäuse (UCP+/+ n = 5) sowie UCP-2-knock-out Mäuse (UCP-/- n = 5) eine intraperitoneale Applikation von Lipopolysaccharid (E. coli LPS, 10 µg/kg KG) und Galactosamin (Gal; 720 mg/kg KG). Tiere ohne Induktion eines Leberschadens dienten jeweils als Kontrolle (n = 5 je Gruppe). Untersucht wurden die Mikrozirkulation, die Entzündungsreaktion und der apoptotische Zellschaden der Leber mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie 6 h nach LPS-Gal-Exposition. Die Asservierung von Lebergewebe und Blutproben diente der weiteren laborchemischen, immunhistochemischen und molekularbiologischen Analyse von hepatozellulärer Apoptose und Nekrose. Daneben wurde nach Induktion des akuten Leberversagens die Überlebensrate über einen Zeitraum von 5 Tagen erfasst. Angegeben sind Mittelwerte ± Standardfehler des Mittelwertes. Nach Prüfung der Normalverteilung erfolgte die statistische Auswertung entweder mittels t-Test für unabhängige Stichproben oder mittels Rangsummentest nach Mann-Whitney mit jeweils nachfolgender Bonferroni-Korrektur.

Ergebnisse: Die Applikation von LPS-Gal führte zur einer schweren Leberschädigung, welche durch einen deutlichen Perfusionsausfall, einen Anstieg adhärenter Leukozyten sowie einen massiven apoptotischen Zelltod gekennzeichnet war. Darüber hinaus war eine erhöhte Freisetzung von Leberenzymen als Zeichen des nekrotischen Zelluntergangs zu beobachten (Tabelle 1 [Tab. 1]). Das Perfusionsversagen war in UCP-2-defizienten Tieren weniger stark ausgeprägt als in entsprechenden Wildtyp-Tieren. Damit einhergehend wiesen die UCP-2-knock-out-Tiere einen geringeren nekrotischen Zellschaden auf. Dagegen war der apoptotische Zelltod in den UCP-2-defizienten Tieren deutlich stärker ausgeprägt (Tabelle 1 [Tab. 1]). Die Überlebensstudie zeigte einen leichten, jedoch nicht-signifikanten Überlebensvorteil für die UCP-2-defizienten Tiere (UCP+/+ 27%iges Überleben: 3/11; UCP-/- 44%iges Überleben: 4/9).

Schlussfolgerung: Das mitochondriale UCP-2 beeinflusst maßgeblich den Signalweg beim Leberzelltod im Rahmen des akuten septischen Leberversagens. Der mit UCP-2-Defizienz einhergehende höhere ATP-Gehalt der Zellen führt auf der einen Seite zu einem stärkeren Zelluntergang durch apoptotischen Zelltod, da diese Form des Zelltodes ATP-abhängig ist. Im Gegensatz dazu ermöglicht der höhere ATP-Gehalt, Schutzmechanismen gegen den nekrotischen Zelltod zu aktivieren. Ein tieferes Verständnis der Energieabhängigkeit der verschiedenen Prozesse, die im Rahmen akuter Leberzellschädigung zum Zelltod führen, macht eine gezielte Entwicklung supportiver Therapiestrategien möglich.