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125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

22. - 25.04.2008, Berlin

Tumorstammzell-gerichtete Therapie mit Rapamycin und Cyclopamin sensitiviert chemotherapieresistente Pankreaskarzinome gegenüber 5-Fluorouracil

Meeting Abstract

  • corresponding author I. Ischenko - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München - Grosshadern
  • P. Camaj - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München - Grosshadern
  • H. Seeliger - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München - Grosshadern
  • C. Buske - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München - Grosshadern
  • K.-W. Jauch - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München - Grosshadern
  • C. J. Bruns - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München - Grosshadern

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 22.-25.04.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. Doc08dgch9160

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2008/08dgch641.shtml

Veröffentlicht: 16. April 2008

© 2008 Ischenko et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Die Rolle von Tumorstammzellen beim Pankreaskarzinom und ihr Einfluß auf die Resistenz gegenüber konventioneller Chemotherapie sind bislang nicht ausreichend definiert. Ziel der vorliegenden Studie ist es, Tumorstammzellen in Pankreaskarzinom-Zellinien zu identifizieren und charakterisieren, die eine erworbene Resistenz gegenüber 5-Fluorouracil (5-FU) aufweisen.

Material und Methoden: Resistente Varianten der Zellinien L3.6pl und AsPC1 wurden durch chronische 5-FU-Exposition selektioniert. Die Identifikation der Stammzellpopulation in diesen resistenten Zellen erfolgte durchflußzytometrisch anhand der stammzelltypischen Oberflächenantigene CD133, CD44 und CD34, deren Expression im Western Blot bestätigt wurde. Nach MACS-Sortierung der Tumorstammzellen erfolgte die Analyse des Hedgehog-Signalweges sowie der Expression des Transkriptionsfaktors Sox9 in der CD133-positiven Subpopulation. Nach Behandlung dieser Population mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin und dem Hedgehog-Inhibitor Cyclopamin wurde die Proliferation und das Überleben der Tumorstammzellen untersucht. Weiterhin wurde in einem in vivo-Tumormodell durch Injektion von CD133 positiven Zellen in das Pankreas von BALB/c nu/nu-Mäusen der Einfluß einer stammzellspezifischen Therapie in Kombination mit 5-FU auf das orthotope Tumorwachstum analysiert.

Ergebnisse: 5-FU-resistente Pankreaskarzinomzellinien weisen einen im Vergleich zu ihren Parentalzellinien signifikant erhöhten Anteil von CD133 positiven Zellen auf. Diese exprimieren Sox9 und zeichnen sich durch eine Aktivierung des Hedgehog-Signalweges aus, der das Überleben und die Selbsterneuerung von Stammzellen reguliert. In vitro zeigte sich nach Behandlung mit Rapamycin bzw. Cyclopamin eine Reduktion des Überlebens sowie eine verminderte Proliferation der CD133 positiven Population. Gleichzeitig konnte in vivo unter Tumorstammzell-gerichteter Therapie eine reduzierte Tumorigenität dieser Population mit signifikanter Verringerung von Tumorvolumen und Tumorgewicht gezeigt werden. Ebenfalls resultierte eine Umkehr der Resistenz gegenüber 5-FU.

Schlussfolgerung: Pankreaskarzinom-Zellinien weisen einen Pool von CD133 positiven Zellen mit Tumorstammzelleigenschaften auf. Die Relation dieser Population ist in 5-FU resistenten Zellen im Vergleich zu den entsprechenden Parentalzellinien erhöht. Eine stammzell-gerichtete Therapie mit Rapamycin bzw. Cyclopamin ist in der Lage, die Tumorigenität und die Chemotherapie-Resistenz dieser Zellen verringern. Die Weiterentwicklung dieser Mechanismen könnte einen attraktiven klinischen Behandlungsansatz beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom darstellen.