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125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

22. - 25.04.2008, Berlin

Inhibition von Heat-shock Protein 90 (Hsp90) mittels EC154, einem neuen synthetischen Hsp90 Antagonist, reduziert das Wachstum von humanen Magen- und Pankreaskarzinomzellen in vivo

Meeting Abstract

  • corresponding author C. Moser - Abteilung für Experimentelle Chirurgie der Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Regensburg
  • S.A. Lang - Abteilung für Experimentelle Chirurgie der Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Regensburg
  • H. Zhang - Biogen Idec, San Diego, CA
  • F. Burrows - Biogen Idec, San Diego, CA
  • U. Bolder - Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Regensburg
  • H.J. Schlitt - Abteilung für Experimentelle Chirurgie der Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Regensburg
  • E.K. Geissler - Abteilung für Experimentelle Chirurgie der Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Regensburg
  • O. Stoeltzing - Abteilung für Experimentelle Chirurgie der Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Regensburg

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 22.-25.04.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. Doc08dgch8999

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2008/08dgch639.shtml

Veröffentlicht: 16. April 2008

© 2008 Moser et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Heat-shock Protein 90 (Hsp90) ist von zentraler Bedeutung für die Stabilität und Funktionalität onkogener Signalmoleküle, wie z.B. EGFR, Akt, und MAPK/Erk sowie der Transkriptionsfaktoren HIF-1α und STAT3. Wie kürzlich von unserer Arbeitsgruppe gezeigt, können im Magen- und Pankreaskarzinom diese Signalwege durch die Anwendung von Hsp90 Inhibitoren (Geldanamycinderivate) effektiv inhibiert werden, wodurch eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums erreicht werden konnte. In der aktuellen Studie untersuchten wir die antineoplastische Effizienz eines modernen synthetischen Hsp90 Antagonisten (EC154), welcher potentiell in klinischen Studien eingesetzt werden könnte, in experimentellen Modellen des Magen- sowie Pankreaskarzinoms.

Material und Methoden: Für die experimentellen Versuche wurden humane Pankreaskarzinomzellen (L3.6pl, HPAFII), Magenkarzinomzellen (TMK-1) sowie Endothelzellen (HUVEC) verwendet. Zytotoxische Effekte wurden durch MTT-Analysen erfasst. Die Auswirkungen einer Hsp90-Blockade mit EC154 auf die Aktivierung von Signalkaskaden (Erk, Akt, HIF-1α, STAT3, EGFR, IGF-IR, VEGFR) wurden mittels Western blot ermittelt. Der Effekt von EC154 auf die Tumorzellmigration wurde anhand modifizierter Boyden-Kammern evaluiert. Effekte (dosis-abhängig) von EC154 auf das Tumorwachstum und die Vaskularisation wurden in subkutanen Tumormodellen (TMK-1, L3.6pl) untersucht. Die Tiere erhielten entweder EC154 (50mg/kg oder 25 mg/kg; 2x/Woche) oder Kontrolllösung durch intraperitoneale Injektion. Tumorgewebe wurde für immunhistochemische sowie für Western blot-Analysen gesammelt.

Ergebnisse: EC154 führte zu einer dosisabhängigen Reduktion der Proliferation von Magen- und Pankreaskarzinomzellen in vitro. Western blot-Analysen zeigten, dass EC154 (bei IC50) die Aktivierung von STAT3, HIF-1α, Akt und Erk in Karzinomzellen effektiv blockierte. Zusätzlich wurden die Rezeptoren EGFR und IGF-IR herunterreguliert. Ferner führte EC154 zu einer signifikanten Inhibition der Tumorzellmigration in vitro (P<0,05). Interessanterweise führte EC154 in HUVEC nicht nur zu einer signifikanten Reduktion des Zellüberlebens/Proliferation, sondern auch zu einer Verminderung der VEGFR2-Aktivierung sowie der STAT3-Phosphorylierung. Zusätzlich wurde durch EC154 die VEGF-A vermittelte EC-Migration in vitro signifikant reduziert (P<0,05). In vivo wurde durch die Therapie mit EC154 das Tumorwachstum von Magen- und Pankreaskarzinomzellen signifikant reduziert (P<0,05 für beide Dosierungen). Analysen der Tumorproben werden derzeit durchgeführt. Die Ergebnisse (Expression von „Hsp90-Klient Proteine“ zum Effizienzmonitoring) werden auf dem Kongress präsentiert.

Schlussfolgerung: EC154 ist ein neuartiger synthetischer Hsp90-Antagonist, der effektiv multiple onkogene Signalkaskaden in Magen- und Pankreaskarzinomzellen blockiert und das Tumorwachstum in vivo signifikant reduziert. Darüber hinaus zeigten sich direkte Effekte von EC154 auf Endothelzellen was einen potentiellen antiangiogenen Effekt der Substanz vermuten lässt. Demnach hat EC154 ein gutes Potential, um in molekularen Therapiekonzepten bei der Behandlung von Magen- und Pankreaskarzinomen eingesetzt werden.