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Assoziation der MICA/MICB-Allele mit der Progression kolorektaler Karzinome
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Autoren
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R. Kopp
- Chirurgische Klinik, Klinikum Großhadern, LMU München
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J. Glas
- Institut für Anthropologie, Humangenetik und Immungenetik, LMU München
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G. Brünnler
- Institut für Anthropologie, Humangenetik und Immungenetik, LMU München
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A. Deutsch
- Chirurgische Klinik, Klinikum Großhadern, LMU München
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U. Lau-Werner
- Chirurgische Klinik, Klinikum Großhadern, LMU München
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C. Folwaczny
- Institut für Anthropologie, Humangenetik und Immungenetik, LMU München
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K.W. Jauch
- Chirurgische Klinik, Klinikum Großhadern, LMU München
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E.H. Weiss
- Institut für Anthropologie, Humangenetik und Immungenetik, LMU München
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E.D. Albert
- Institut für Anthropologie, Humangenetik und Immungenetik, LMU München
| Veröffentlicht: | 16. April 2008 |
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Gliederung
Text
Einleitung: MICA und MICB Allele gehören zu den MHC Klasse I Molekülen im Bereich der HLA-B Region. MICA und MICB Moleküle werden durch gamma/delta T-Lymphozyten und NK-Zellen erkannt und binden an NKG2D Rezeptoren. NKG2D Rezeptoren vermitteln eine Antitumor-Immunität durch NK-Zell-Aktivierung und CD8 T-Zellen. Die vermehrte Expression und Bindung von MICA/MICB Molekülen an NKG2D Rezeptoren kann somit eine Inaktiverung (tumor-escape) der Immunabwehr bewirken. Erhöhte MICA Serumspiegel wurde in Tumorpatienten beschrieben: Die Bedeutung der MICA/MICB Allele im Rahmen der Progression kolorektaler Karzinome wurde bisher nicht untersucht.
Material und Methoden: Es wurden Polymorphismen der MICA exon 5 (5 Allele) und der MICB intron 1 (13 Allele) in 81 Patienten mit kolorektalem Karzinom untersucht. Als Vergleich zur Verteilung der Allelfrequenzen diente ein Kontrollkollektiv von 306 gesunden Personen. Die Analyse der Polymorphismen erfolgte durch PCR-Amplification (ABI/ALF sequencer) und Sequenzierung der erhaltenen Fragmente. Zusätzlich wurden Marker der Mikrosatelliteninstabilität (MIN) im Tumor (BAT 26, BAT 40, Mfd15, TGFßRII, BAX) untersucht und ras Mutationen (exon12/13; FRLP, Sequenzierung) nachgewiesen.
Ergebnisse: Die Bestimmung der MICA und MICB Allele ergab bei den Patienten mit kolorektalen Karzinomen (Haplotyp Frequenzen - MICA: u.a. A4 12.9 %; A5.1 36.6 %; A6 20.8 %; A9 11.3 %. MICB: CA 14 15.7 %; CA17 11.4 %; CA21 8 %) eine ähnliche Verteilung wie im Kontrollkollektiv. Allerdings waren die Allele MICA A4 (p= 0.023) und MICB CA14 (0.045) mit dem UICC Stadium IV korreliert, während das Allel MICA A5 bei Patienten mit fortgeschrittenen (UICC I/II vs III/IV p = 0.02) und metastasierten Tumoren seltener zu finden war (p = 0.048). Patienten mit A4+/A5- Allel-Nachweis hatten wesentlich häufiger Fernmetastasen im Vergleich zum A4-/A5+ Nachweis (52.9 vs 0 %; p < 0.01). Ausgeprägt instabile Tumore (> 2 Marker) zeigten eine Assoziation mit dem MICB CA 21 Allel (p = 0.05). Ras Mutationen ergaben keine Korrelation zu den untersuchten Allelen.
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen einen möglichen Zusammenhang zwischen der MICA/MICB Allel Expression und der fortgeschritten Tumorerkrankung bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen. Weitere immungenetische Analysen der MICA/MICB Haplotyp Assoziationen könnten Hinweise für eine veränderte Immunreaktivität bei bestimmten Tumorpatienten ergeben.
