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Einleitung: Nach durchgeführter Lebertransplantation (LTx) ist die Applikation verschiedener Medikamente notwendig, welche relevante Wechselwirkungen mit potenziell ernsthaften Folgen haben können. Diese treten besonders dann auf, wenn gleichzeitig gegebene Medikamente durch dasselbe Enzym metabolisiert werden, oder wenn ein Medikament die Aktivität des metabolisierenden Enzyms durch Induktion oder Inhibition beeinflusst. Das Cytochrom P450-System (CYP) spielt eine entscheidende Rolle im Metabolismus von Immunsuppressiva. Tacrolimus (Prograf® ) ist ein hochwirksames, klinisch etabliertes Immunsuppressivum, das nach oraler Substitution rasch und vom Gallenfluß unabhängig im Dünndarm resorbiert und durch das Cytochrom P450-3A4-Isoenzym metabolisiert wird. Pharmaka, die insbesondere die CYP-P450-3A-Isoenzymfamilie inhibieren/induzieren, beeinflussen damit auch den Metabolismus von Tacrolimus. Daher war das Ziel dieser experimentellen Studie, die mikrosomale Funktion der relevanten CYP-Isoenzyme (1A1, 1A2, 3A4 und 2E1) nach ortothoper Lebertransplantation unter isolierter Basis-/Erhaltungs-Immunsuppression mittels Tacrolimus zu quantifizieren.

Material und Methoden: Für die Experimente wurden ingezüchtete männliche Lewis-(RT1) und DA-(RT1av1)-Ratten verwendet. Anwendung fand das Modell der arterialisierten, orthotopen Lebertransplantation. Es wurden insgesamt 3 Gruppen gebildet:Gruppe I: syngene LTx (DA-> DA) n=6Gruppe II: allogene LTx ohne Immunsuppression(DA-> LEWIS) n=11Gruppe III: allogene LTx mit Immunsuppression (DA-> LEWIS) n=13Als Immunsuppressivum diente in Gruppe III Tacrolimus, das in einer experimentell ermittelten therapeutischen Dosierung (0,15 mg/kg KG/d) subcutan appliziert wurde. Am 5., 8., 10., 30. und 90. postoperativen Tag wurden die laborchemischen sowie die histo-pathologischen Parameter und die enzymatische Aktivität der CYP-Isoenzyme 1A1, 1A2, 3A4 und 2E1 aus den explantierten Lebertransplantaten bestimmt. Die Ergebnisse der Isoenzymaktivität wurden mit Hilfe des Mann-Whitney-Tests analysiert. Alle Auswertungen erfolgten mit einem Signifikanzniveau von 5%.

Ergebnisse: Beweisend für die therapeutische Immunsuppression mittels Tacrolimus war ein sigfnifikant längeres Transplantatüberleben in Gruppe III vs. Gruppe I (>90 Tage vs. 11,2±0,3 Tage, p<0.005), vergleichbar mit dem Transplantatüberleben in der syngenen Gruppe I. Ebenso zeigte sich histopathologisch keine Abstossungsreaktion in Gruppe III. Desweiteren war am 5. postoperativen Tag die Aktivität der CYP-Isoenzyme 1A1 und 1A2 in Gruppe III signifikant höher als in Gruppe I (25,5 vs. 5,9, p<0.05 bzw. 18,4 vs. 10,9, p<0.05) sowie Gruppe II (25,5 vs. 9,6, p<0.05 bzw. 18,4 vs. 4,23, p<0.05). Ab dem 10. postoperativen Tag (entsprechend dem Zeitpunkt der histologisch manifesten Abstoßung in Gruppe II) stieg die Aktivität der CYP-Isoenzyme 1A1, 1A2, 3 A4 und 2E1 in Gruppe III kontinuierlich an; hierbei wurden jedoch nicht die Maximalwerte der syngenen Gruppe I erreicht .

Schlussfolgerung: In vorliegender Studie wurde die mikrosomale Leberfunktion (klinisch relevante CYP-p450-Isoenzyme) nach orthotoper Lebertransplantation im Rattenmodell quantifiziert. Die dadurch gewonnenen Erkenntnisse erklären mögliche Nebenwirkungen der durch CYP-450 metabolisierten Pharmaka unter Immunsuppression mit Tacrolimus.