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125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

22. - 25.04.2008, Berlin

Calcineurininhibitoren beschleunigen die mikrovaskuläre Thrombusbildung in vivo

Meeting Abstract

  • A. Püschel - Abteilung für Allgemeine Chirurgie, Thorax-, Gefäß, und Transplantationschirurgie, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Rostock, Rostock, Deutschland
  • corresponding author N. Lindenblatt - Klinik für Wiederherstellungschirurgie, Universitätsspital Zürich, Zürich, Schweiz
  • J. Katzfuß - Abteilung für Allgemeine Chirurgie, Thorax-, Gefäß, und Transplantationschirurgie, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Rostock, Rostock, Deutschland
  • B. Vollmar - Institut für Experimentelle Chirurgie, Universität Rostock, Rostock, Deutschland
  • E. Klar - Abteilung für Allgemeine Chirurgie, Thorax-, Gefäß, und Transplantationschirurgie, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Rostock, Rostock, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 22.-25.04.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. Doc08dgch9060

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2008/08dgch430.shtml

Veröffentlicht: 16. April 2008

© 2008 Püschel et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Venöse Thrombose und thrombotische Mikroangiopathie mit der möglichen Konsequenz des Organverlustes stellen ein wesentliches Problem nach kombinierter Pankreas-Nieren-Transplantation dar und werden mit der Verwendung von Calcineurin-Inhibitoren in Verbindung gebracht. Tacrolimus führte in früheren Studien zur Verminderung der Stickstoffmonoxid (NO)-Produktion, was eine vermehrte Prothrombogenität zur Folge haben könnte. ADMA ist ein kompetitiver Inhibitor der NO-Synthase und vermindert die Bioverfügbarkeit von NO. Ziel dieser Untersuchung war es daher, den Einfluss verschiedener Immunsuppressiva auf die mikrovaskuläre Thrombusformation in vivo zu analysieren und die endotheliale Funktion in diesem Zusammenhang zu untersuchen.

Material und Methoden: Im Modell der chronischen Rückenhautkammer der Maus (C57BL/6J Mäuse, Ketamin/Xylazin-Anästhesie 90/25 mg/kg ip) wurde die Kinetik der Bildung lichtinduzierter mikrovaskulärer Thrombosen mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie quantitativ analysiert. Die Tiere wurden entweder mit Tacrolimus (TAC: 10 mg/kg/d; n=7), Cyclosporin (CYA: 5 mg/kg/d ip; n=7) oder Sirolimus (RAPA: 1,5 mg/kg/d ip; n=5) an drei aufeinander folgenden Tagen vorbehandelt. Kontrolltiere erhielten NaCl 0,9% (10 ml/kg/d ip; n=5). Es wurden Plasmaspiegelbestimmungen zur Sicherstellung therapeutischer Dosen durchgeführt. Zusätzlich wurde die systemische Zirkulation der endothelialen Aktivierungsmarker sP-Selektin und sE-Selektin , sowie ADMA-Spiegel mittels ELISA bestimmt. Mittelwert±SEM; Student’s t-Test bzw. Mann-Whitney U-Test.

Ergebnisse: Die Applikation der Immunsuppressiva führte zu klinisch relevanten Plasmaspiegeln (TAC: 8±2 ng/ml; CYA: 214±16 ng/ml; RAPA: 9±1 ng/ml). TAC führte zu einer signifikanten Beschleunigung der mikrovaskulären Thrombusbildung gegenüber Kontrolltieren (komplette arterioläre und venuläre Okklusion: 251±101s und 179±27s vs. Kontrolle: 818±221s und 749±231s; p<0,05). Die Gabe von CYA resultierte in signifikant schnellerer Thrombusbildung nur in Venolen (komplette Okklusion: 276±49s; p<0,05 vs. Kontrolle), wohingegen RAPA keinen signifikanten Effekt auf die mikrovaskuläre Thrombusbildung ausübte. Während die Zirkulation von sP-Selektin und sE-Selektin nach TAC und CYA Gabe tendenziell vermindert war, zeigten sich signifikant erhöhte ADMA-Spiegel nach TAC Applikation (1,28±0,16 μmol/l vs. Kontrolle: 0,74±0,13 μmol/l; p<0,05).

Schlussfolgerung: Die Applikation von Tacrolimus in einer Dosis, die in klinisch relevanten Plasmaspiegeln resultierte, führte in vivo zu einer signifikant beschleunigten mikrovaskulären Thrombusbildung sowohl arteriell, als auch venös. Dieses ist möglicherweise durch einen erhöhten ADMA-Plasmaspiegel mit in der Folge verminderter NO-Bioverfügbarkeit und generell erhöhter Thrombogenität bedingt. Cyclosporin führt zu einer erhöhten venösen Thrombogenität. Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung könnten potentiell einen neuen Mechanismus in der Entstehung von Transplantatthrombosen darstellen, welcher Gegenstand laufender Untersuchungen ist.