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125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

22. - 25.04.2008, Berlin

Extrahepatische Cholestase induziert Leberzellschädigung durch LFA-1(lymphocyte function antigen-1)-abhängige Leukozytenrekrutierung

Meeting Abstract

  • corresponding author S. Dold - Abteilung für Chirurgie, Malmö University Hospital, Malmö, Lund University, Schweden
  • M.W. Laschke - Abteilung für Chirurgie, Malmö University Hospital, Malmö, Lund University, Schweden
  • L. Shahram - Abteilung für Chirurgie, Malmö University Hospital, Malmö, Lund University, Schweden
  • S. Richter - Klinik für Allgemein-, Viszeral- ,Gefäß- und Kinderchirurgie, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland
  • M.K. Schilling - Klinik für Allgemein-, Viszeral- ,Gefäß- und Kinderchirurgie, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland
  • M.D. Menger - Institut für Klinische & Experimentelle Chirurgie, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland
  • H. Thorlacius - Abteilung für Chirurgie, Malmö University Hospital, Malmö, Lund University, Schweden

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 22.-25.04.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. Doc08dgch9663

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2008/08dgch308.shtml

Veröffentlicht: 16. April 2008

© 2008 Dold et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Extrahepatische Cholestase bedingt eine inflammatorische Reaktion des Lebergewebes verbunden mit Leukozytenakkumulation und Leberzellschädigung. Die Mechanismen der Leukozytenrekrutierung sind jedoch bis heute nicht eindeutig geklärt. Ziel der vorliegenden Studie war es zu klären inwieweit LFA-1 (lymphocyte function antigen-1) vermittelte Leukozytenrekrutierung an der Entstehung des hepatozellulären Gewebeschadens bei obstruktiver Cholestase beteiligt ist.

Material und Methoden: Bei C57BL/6 Mäusen wurde durch Ligatur des Ductus hepaticus communis (BDL) eine obstruktive Cholestase induziert. Vor Ligatur erfolgte entweder die intravenöse Applikation eines anti-LFA-1-Antikörpers oder eines Kontroll-Antikörpers ohne LFA-1-Spezifität. Tiere ohne Gallengangsligatur dienten als Kontrolle. Nach 12 Stunden wurde mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie die hepatische Leukozytenakkumulation und die sinusoidale Perfusion analysiert. Zur Quantifizierung des hepatozellulären Schadens erfolgte zusätzlich die Bestimmung der Serumkonzentrationen der Enzyme Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST). Das Ausmaß der Cholestase wurde über die venöse Bilirubinkonzentration definiert. Desweitern erfolgte durch Flowzytometrie die Bestimmung der LFA-1-Expression auf Neutrophilen Granulozyten sowie mit Hilfe von ELISA-Technik die Messung der CXC-Chemokine MIP-2 (macrophage inflammatory protein-2) und KC (cytokine-induced neutrophil chemoattractant) im Lebergewebe. Mittelwerte±SEM; p<0,05

Ergebnisse: Die Gallengangsligatur bewirkte einen signifikanten Anstieg der Bilirubinkonzentration(10,85±1,54µmol/l vs. 34,94±7,15µmol/l), eine Zunahme der hepatischen Leukozytenrekrutierung (144±21mm-2 vs. 1365±195mm-2), eine drastische Erhöhung der Leberenzyme (ALT:0,49±0,08µkat/l vs. 53,41±13,83µkat/l; AST 1,33±0,15µkat/l vs. 96,13±18,11µkat/l) als auch eine ausgeprägte Kompromittierung der sinusoidalen Perfusion. Neutrophile Granulozyten zeigten eine deutlich vermehrte Expression von LFA-1 und die CXC-Chemokinkonzentration im Lebergewebe fand sich massiv erhöht. Die Inhibierung von LFA-1 durch Applikation des Antikörpers führte zu einer signifikanten Reduktion des hepatozellulären Schadens (ALT: 53,41±13,83µkat/l vs. 16,03±5,02µkat/l ; AST: 96,13±18,11µkat/l vs. 51,68±10,85µkat/l), eine Verminderung der Leukozytenadhäsion in postsinusoidalen Venolen (1365±195mm-2 vs. 159±29mm-2)und eine Verbesserung der sinusoidalen Perfusion (28% vs. 17% nicht perfundierte Sinusoide). Das Ausmaß der Cholestase, die sinusoidale Leukozytenakkumulation, das Leukozyten-Rolling und die Chemokinkonzentrationen zeigten sich hingegen unverändert.

Schlussfolgerung: Diese Resultate belegen erstmals die zentrale Bedeutung von LFA-1 für die hepatische Leukozytenrekrutierung bei obstruktiver Cholestase. Eine Inhibierung von LFA-1 führt zu einer Verbesserung der hepatischen Mikrozirkulation als auch zu einer Reduktion des hepatozellulären Schadens. Somit könnte eine medikamentöse Blockade von LFA-1 bei Patienten mit extrahepatischer Cholestase helfen die Leberfunktion zu verbessern