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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

Funktionelle Verbesserung von Stamm- und Progenitorzellen durch Prostaglandin E1 - ein neuer Ansatz zur Optimierung der Zelltherapie bei pAVK

Meeting Abstract

  • corresponding author C. Heeschen - Chirurgische Klinik der LMU München, Grosshadern, Deutschland
  • C. von Hesler - Chirurgische Klinik der LMU München, Grosshadern, Deutschland
  • A. Tischer - Chirurgische Klinik der LMU München, Grosshadern, Deutschland
  • R. Kopp - Chirurgische Klinik der LMU München, Grosshadern, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch7003

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch547.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Heeschen et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Eine Therapie mit Stamm- und Progenitorzellen aus dem Knochenmark ist eine neuartige therapeutische Option, um die Neovaskularisation bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen zu verbessern. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren zeigen jedoch eine verminderte Funktion ihrer Stamm- und Progenitorzellen, wobei insbesondere die Migration und die Differenzierung der Zellen beeinträchtigt sind. Es liegen bereits erste Hinweise vor, dass Prostaglandin E1 über eine Erhöhung der inrazellulären cAMP-Spiegel zu einer gesteigerten Expression von CXCR4, der spezifische Rezeptor für die chemoattraktive Substanz Stromal cell-Derived Factor-1 (SDF-1), führt sowie die Expression von VEGF und endothelialen NO Synthase (eNOS) induzieren kann. Wir haben daher untersucht, ob die verminderte Funktion der Stamm- und Progenitorzellen von gesunden Probanden bzw. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren über eine Vorbehandlung mit dem PGE1-Analog Alprostadil optimiert werden kann.

Material und Methoden: Knochenmarkszellen (BMCs) wurden von Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sowie gesunden Probanden gewonnen.

Ergebnisse: Die Anzahl der hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen unterschied sich jedoch nicht zwischen den beiden Gruppen. Die Stromal Cell-derived Factor-1 (SDF-1; Ligand des CXCR4-Rezeptors) induzierte Migration war jedoch signifikant reduziert bei BMCs von Patienten (46,3±26,7 versus 108,6±40,1 transmigrierte Zellen; P<0,001). Eine 16-stündige Vorbehandlung der BMCs mit Alprostadil führte zu einer dosis-abhängigen und signifikanten Steigerung der SDF-induzierten Migration (Kontrolle: 86,5±15,5; 1 ng/ml: 129±4,4 x 1000 transmigrierte Zellen; P=0,004). Dieser Effekt wurde durch die gleichzeitige Behandlung mit dem CXCR4 neutralisierenden Antikörpern (AK) zumindest partiell inhibiert (Alprostadil (1 ng/ml) allein: 125±20; Alprostadil + CXCR4 AK: 98±12; P<0,05). Der stimulierende Effekt von Alprostadil auf die funktionelle Aktivität der BMC wurde durch die gleichzeitige Behandlung mit dem eNOS Inhibitor NG-monomethyl-L-arginine (LNMA; 1 mM) signifikant reduziert (85±14; P=0.006) während die simultane Einsatz von LNMA und CXCR4-inhibierenden AK den Effekt vollständig aufhob (48±20; P<0.001). Auch die endotheliale Differenzierung (1 ng/ml: +73%; P<0,001) sowie die Apoptoserate (–60%; P<0.05) von aus dem Peripherblut isolierten zirkulierenden Progenitorzellen (CPC) wurde durch eine Vorbehandlung mit Alprostadil positiv beeinflusst. In einem murinen Hinterlaufischämiemodell konnte schließlich gezeigt werden, dass die mit Alprostadil vorbehandelten Zellen eine signifikant erhöhte Fähigkeit zur Verbesserung der Perfusion des Hinterlaufs haben (Kontrolle: 0,50±0,07 vs. PGE1: 0,64±0,08 relativer Blutfluß; P<0.05), was sich auch in einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit im Schwimmtest ausdrückte (46±16 vs. 60±12 Sekunden; P<0.05).

Schlussfolgerung: Die funktionelle Aktivität von Stamm- und Progenitorzellen sowie deren endotheliale Determinierung kann durch eine Vorbehandlung mit dem Prostaglandin E1 Analogon Alprostadil signifikant gesteigert werden. Die ex vivo Behandlung von Stamm- und Progenitorzellen vor der Zelltherapie könnte die klinischen Ergebnisse nach autologer Zelltherapie bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren verbessern.