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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

Die hepato-arterielle Infusion von rh-TNF-α induziert ein kapillares Perfusionsversagen und apoptotischen Zelltod in Lebermetastasen kolorektaler Karzinome

Meeting Abstract

  • corresponding author J. Sperling - Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, 66421 Homburg/Saar, Deutschland
  • T. Schäfer - Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, 66421 Homburg/Saar, Deutschland
  • W. Lindemann - Chirurgische Klinik für Viszeral-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum Lahr, 77933 Lahr, Deutschland
  • M. Schilling - Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, 66421 Homburg/Saar, Deutschland
  • M.D. Menger - Institut für Klinisch-Experimentelle Chirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, 66421 Homburg/Saar, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch7450

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch337.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Sperling et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Die Applikation von TNF-α mittels einer hepato-arteriellen Infusion (HAI) könnte einen interessanten Therapieansatz in der Behandlung von Patienten mit Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms darstellen. Die Mechanismen der Tumordestruktion durch HAI mit TNF-α sind bisher jedoch nicht vollständig geklärt. Ziel der vorliegenden Studie war daher zu untersuchen, inwieweit HAI mit TNF-α die mikrovaskuläre Perfusion und die Entzündungsreaktion in Lebermetastasen beeinflußt.

Material und Methoden: 21 WAG-Ratten wurden randomisiert in drei Versuchsgruppen eingeteilt. 11 Tage nach Implantation von 5x105 CC531 Kolonkarzinomzellen in den linken Leberlappen wurde eine 10-minütige hepato-arterielle Infusion durchgeführt. rh-TNF-α wurde in Dosierungen von 15μg/kg (n=7) oder 30μg/kg (n=7) Körpergewicht verabreicht. NaCl-infundierte Tiere (n=7) dienten als Kontrolle. Die Mikrozirkulation der Leber und des Tumors wurde in einer dreistündigen Nachbeobachtungszeit mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie in vivo untersucht. Anschließend wurden Blut zur Bestimmung der pro-inflammatorischen Zytokinantwort und Gewebe zur histologischen und immunhistochemischen Aufarbeitung asserviert.

Ergebnisse: Die Infusion von rh-TNF-α führte schon initial zu einem Perfusionsausfall von 36 ± 9% (15µg/kg TNF-α) bzw. 43 ± 11% (30µg/kg TNF-α) in den Tumorkapillaren, während die Tumoren der Kontrollgruppe lediglich einen Ausfall von 6 ± 2% zeigten (p<0.05). Interessanterweise verursachte rh-TNF-α keine Alteration der sinusoidalen Perfusion im benachbarten Lebergewebe (0 ± 0% und 3 ± 3% vs 2 ± 1%). Nach Ablauf der 180 Minuten stieg die Anzahl der nicht-perfundierten Tumorkapillaren auf 42.5 ± 13.6% und 88.1 ± 5.2% an (p<0.05), während zu diesem Zeitpunkt der Perfusionsausfall in der Kontrollgruppe lediglich ~20% betrug. Die Minderperfusion war mit einer deutlichen Reduktion der kapillaren Fließgeschwindigkeit verbunden. Außerdem war eine signifikante Erhöhung pro-inflammatorischer Zytokine bei den TNF-α-behandelten Tieren zu verzeichnen. Die Entzündungsreaktion spiegelte sich ebenfalls initial nach HAI in einer Erhöhung der Anzahl adhärenter Leukozyten in den Tumorgefäßen wider (654±131mm2 und 438±88mm2 vs 170±75mm2; p<0.05). Des weiteren fand sich in den Tumoren eine erhöhte Anzahl Caspase-3-positiver apoptotischer Zellen im Vergleich zum normalen Lebergewebe (13±2 und 15±2 vs 6±1, p<0.05). Die Analyse von rh-TNF-α aus der systemischen Zirkulation zeigte in beiden TNF-perfundierten Gruppen einen Anstieg auf ~30ng/ml während der ersten 15min nach HAI, der sich jedoch nach 180min Beobachtungszeit wieder auf <10ng/ml verringert hatte.

Schlussfolgerung: Eine HAI mit TNF-α führt initial zu einer selektiven Störung der Mikrozirkulation des Tumors mit massiven Perfusionsausfällen und Akkumulation von Leukozyten. Das mikrovaskuläre Perfusionsversagen muss als Ursache des vermehrten apoptotischen Zelluntergangs gesehen werden, und könnte einen der Mechanismen für eine selektive Tumordestruktion darstellen.