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Selektive Blockade des Endothelin-B-Rezeptors verbessert durch gesteigerte arterioläre Perfusion das Überleben von kritisch durchbluteten muskulokutanen Lappen
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Veröffentlicht: | 1. Oktober 2007 |
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Einleitung: Die unzureichende Durchblutung, insbesondere in distalen bzw. randomisierten Lappenanteilen stellt nach wie vor eine Herausforderung in der rekonstruktiven Chirurgie dar, welche letztlich zum partiellen Lappenverlust führen kann. Dabei spielen zahlreiche Faktoren wie beispielsweise ischämieinduzierte Entzündung oder endotheliale Dysfunktion eine entscheidende Rolle. Vor allem für letzteres scheinen Endotheline (ET) bzw. ihre Rezeptoren ein wichtiger Angriffspunkt zu sein. In der hier vorgestellten Studie wurde daher in vivo der Einfluss von verschiedenen ET-Rezeptorantagonisten auf die kritische Ischämie in randomisiert durchbluteten Lappen untersucht.
Material und Methoden: An C57BL/6-Mäusen wurde ein lateral gestielter Hautlappen unter Mitnahme des Panniculus Carnosus gehoben und in eine chronische Rückenhautkammer fixiert. Die Analyse der Mikrozirkulation erfolgte mit Hilfe der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie an den Tagen 1, 3, 5, 7 und 10. Hierbei wurde nach intravenöser Injektion von FITC-Dextran 150,000 die Fläche des nekrotischen Gewebes, der arterioläre Blutfluss und die funktionelle Kapillardichte (FKD) jeweils im proximalen, zentralen und distalen Lappenanteil analysiert sowie die Neubildung von Mikrogefäßen bestimmt. Folgende Versuchsgruppen wurden gebildet: (1) BQ 123, ein spezifischer ET-A-Rezeptor-Antagonist (ETA, 1 mg/kg, n=6); (2) BQ 788, ein selektiver ET-B-Rezeptor-Antagonist (ETB, 1 mg/kg, n=6); (3), PD 142893, ein unselektiver ET-AB-Rezeptor-Antagonist (ETAB, 1 mg/kg, n=6). (4) NaCl behandelte Tiere dienten als Kontrolle (n=7). Die Verabreichung der Substanzen erfolgte intraperitoneal jeweils 30 min vor Lappenhebung und über 4 Tage alle 24 h.
Ergebnisse: Die unbehandelten Kontrollen zeigten im distalen Lappenanteil über den Versuchszeitraum von 10 Tagen trotz leichtem Anstieg der arteriolären Perfusion (3978±1765pl/s, d10) eine deutliche Einschränkung der nutritiven Perfusion (FKD distal: 32±18cm/cm², d10). Dieses Perfusionsversagen resultierte in einer deutlichen Lappennekrose von 52±3%. Die Behandlung mit dem selektiven ET-B-Rezeptorantagonisten führte zu einer deutlichen Steigerung des arteriolären Blutflusses distal im Lappen (10399±5759pl/s, d10). Hierdurch konnte die Kapillarperfusion auch im distalen Lappenanteil aufrechterhalten werden (FKD distal: 132±42 cm/cm², d10), was letztlich zu einer signifikanten Reduktion der Lappennekrose führte (25±4%, d10, p<0,05 vs. Kontrolle). Im Gegensatz dazu konnten weder der selektive ET-A-Rezeptorantagonist noch der nicht selektive ET-AB-Rezeptorantagonist die arterioläre Perfusion im kritisch perfundierten Lappenanteil gegenüber Kontrollen wesentlich beeinflussen (ETA: 1107±1107pl/s, d10; ETAB: 2436±1818pl/s, d10). Entsprechend war die Lappennekrose im Vergleich zur Kontrolle nicht signifikant reduziert (ETA: 46±10%, d10; ETAB: 51±7%, d10).
Schlussfolgerung: Die hier vorgestellten Untersuchungen zeigen, dass nur der selektive ET-B-Antagonist in der Lage ist, in kritisch ischämischen Lappen durch Aufrechterhaltung der nutritiven Perfusion Nekrose signifikant zu verhindern. Der ET-B-Rezeptor könnte daher in Zukunft einen neuen Angriffspunkt in der Behandlung von Patienten mit kritisch perfundierten Lappen darstellen.