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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

Leukotriene B4 Rezeptor 2 (BLT2) – ein spezifischer Marker und Promoter in der Pankreaskarzinogenese?

Meeting Abstract

  • corresponding author R. Hennig - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • T. Osman - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • S. Noor - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • I. Esposito - Pathologisches Institut der Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • N. Giese - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • T. Yokomizo - Department of Biochemistry and Molecular Biology, Faculty of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan
  • S.M. Rao - Department of Surgery and Pathology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, USA
  • T.E. Adrian - Department of Surgery and Pathology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, USA
  • H. Friess - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch7719

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch247.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Hennig et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Das Pankreaskarzinom besitzt eine der schlechtesten Prognosen unter allen malignen Erkrankungen, auch aufgrund der oft sehr späten Diagnosestellung sowie dem Fehlen effektiver Therapieansätze. Die Inzidenz ist der Mortalität praktisch gleichzusetzen. Pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanINs) und intraduktale papilläre muzinöse Ademone (IPMN Adenome) gelten als prämaligne Läsionen beim Pankreaskarzinom und stellen deshalb ein attraktives Ziel für die Chemoprophylaxe dar. Adipositas und fettreiche Ernährung stellen Risikofaktoren für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms dar. Der Arachidonsäurestoffwechsel spielt dabei eine Schlüsselrolle. Die Überexpression der Cyclooxygenase-2 (COX-2) führt bei transgenen Mäusen zur Entstehung von Pankreaskarzinomen, eine Entwicklung, die durch COX-2 Inhibitoren wieder gehemmt werden kann. Die 5-Lipoxygenase (5-LOX) ist in PanINs, IPMNs und Pankreaskarzinomen überexprimiert und zeigt pro-tumorgene Effekte. Leukotriene B4 (LTB4), als ein Produkt des 5-LOX Metabolismus, stimuliert das Tumorzellwachstum und beeinflusst die Insulinsekretion. Die Expression und Funktion des LTB4 Rezeptor 2 (BLT2) im humanen Pankreasgewebe war bisher nicht bekannt und stellte das Ziel dieser Untersuchungen dar.

Material und Methoden: Die Expression von BLT2 in humanen Pankreaskarzinomzelllinien und Pankreasgeweben (10 Normal-, 10 Pankreatitis-, 10 Karzinom- und 38 IPMN-Gewebe) wurde mittels quantitativer RT-PCR und Immunhistochemie bestimmt. Die Analyse der Zellproliferation nach Überexpression von BLT2 mittels stabiler Transfektion oder nach Behandlung mit siRNA, Compound A als Agonist und LY255283 als Antagonist in Colo357, Panc-1 und AsPC1 Zellen erfolgte mittels Zellzählung und Wst-1 Assay zur Funktionsanalyse des Rezeptors.

Ergebnisse: BLT2 wird in allen Pankreaskarzinomzelllinien exprimiert. In der quantitativen RT-PCR ergab sich eine signifikante Überexpression von BLT2 in malignen IPMNs und duktalen Pankreaskarzinomen. Die immunhistochemischen Färbungen zeigten eine deutliche Expression von BLT2 in infiltrierenden Tumorzellen und fortgeschrittenen PanINs (≥PanIN-1b) in 10/10 Karzinom- und 1/10 Pankreatitisgeweben aber nicht in normalen duktalen Zellen oder PanIN-1a Läsionen (9 Pankreatitis- und 10 Normalgewebe ohne Färbung für BLT2). Alle IPMNs waren positiv für BLT2. Die Spezifität der Färbungen wurde mittels „blocking peptide“ gezeigt. Die Überexpression von BLT2 sowie die Stimulation mit Compound A in Colo357, Panc-1 und AsPC1 Zellen führte zur signifikanten Proliferationssteigerung. Dieser Effekt konnte durch siRNA Einsatz wieder aufgehoben werden. Durch Blockierung von BLT2 mit LY255283 wurde das Zellwachstum ebenfalls eindeutig gehemmt.

Schlussfolgerung: Diese Untersuchungen beschreiben zum ersten Mal die Expression von BLT2 im Pankreas überhaupt und zeigen zudem eine signifikante Überexpression bei Pankreaskarzinomen und malignen IPMNs. Zudem wird BLT2 bereits in den Vorläuferstadien (PanINs, IPMNs) exprimiert. Die Überexpression oder Stimulation von BLT2 führt zur Wachstumssteigerung von Karzinomzellen. Mit Hilfe des BLT2 Inhibitors LY255283 kann wiederum die Proliferation der Tumorzellen gehemmt werden. BLT2 stellt daher einen spezifischen Marker und Promoter in der Pankreaskarzinogenese dar. Der Einsatz von Antagonisten dieses Rezeptors ist ein völlig neuer und vielversprechender Ansatz für Prävention und Therapie beim Pankreaskarzinom.