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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

MIP-2 induziert extrahepatisches Wachstum kolorektaler Metastasen über Induktion von Zellproliferation ohne Stimulation der Angiogenese

Meeting Abstract

  • corresponding author O. Kollmar - Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland
  • B. Junker - Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland
  • K. Rupertus - Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland
  • C. Scheuer - Institut für Klinisch-Experimentelle Chirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland
  • M.D. Menger - Institut für Klinisch-Experimentelle Chirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland
  • M.K. Schilling - Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch7000

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch238.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Kollmar et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Bisherige Untersuchungen haben gezeigt, dass das CXC Chemokin MIP-2 an der Neovaskularisierung und dem Wachstum kolorektaler Lebermetastasen beteiligt ist, und die Beschleunigung des Wachstums von Lebermetastasen vermittelt. Da in der Literatur nicht bekannt ist, inwieweit MIP-2 den Prozess der extrahepatischen Metastasierung begünstigt, haben wir in einem etablierten murinen Metastasen Modell untersucht, inwieweit MIP-2 für Angiogenese, Tumorzellproliferation und Tumorwachstum direkt und im Rahmen der Leberregeneration nach Leberresektion verantwortlich ist.

Material und Methoden: Zur Untersuchung des direkten Einflusses von MIP-2 auf das extraheptische Tumorwachstum wurden GFP-transfizierte CT26.WT Zellen in die Rückenhautkammer der BALB/c Maus implantiert und nach 5 Tagen 100nM MIP-2 lokal appliziert (MIP-2; n=7). PBS-behandelte Tumoren dienten als Kontrollgruppe (Kontrolle; n=8). In einem zusätzlichen Versuchsansatz wurde zur Beurteilung der Bedeutung von MIP-2 nach Leberresektion vor Implantation der Tumorzellen eine 30%-ige Leberresektion durchgeführt (Phx, n=8). Weitere Tiere mit Leberresektion wurden mit einem monoklonalen MIP-2 neutralisierenden Antikörper i.p. ab dem Tag der Leberresektion (Phx+mAB0; n=7) sowie ab dem 5. Tag nach Tumorimplantation (Phx+mAB5; n=8) behandelt. Angiogenese, Tumorwachstum sowie Proliferation, Apoptose und CXCR2 Expression der Tumoren wurden mittels in vivo Fluoreszenzmikroskopie, Histologie und Immunhistochemie über einen Beobachtungszeitraum von 14 Tagen analysiert. Mittelwerte ± SEM; Gruppenvergleich mittels ANOVA und post-hoc Test.

Ergebnisse: MIP-2 induzierte eine signifikante Steigerung der Tumorzellproliferation und CXCR2 Expression, welche im Vergleich zur Kontrolle zu einer signifikanten Beschleunigung des Tumorwachstums führte. Interessanterweise ging dieses Wachstum nicht mit einer gesteigerten Angiogenese einher. Im Vergleich zur Kontrolle fand sich eine unbeeinflusste VEGF-assozierte Dilatation der Kapillaren, eine unveränderte Zahl an petechialen Einblutungen sowie eine gar reduzierte Kapillardichte im Tumor. Das durch Leberregeneration-induzierte extrahepatische Tumorwachstum wurde durch eine anti-MIP-2 Behandlung während der ersten 9 Tage signifikant im Vergleich zu Phx und Phx+mAB5 gehemmt. Allerdings fand sich bei initialer Blockade von MIP-2 (Phx+mAB0) eine kompensatorisch verstärkte Angiogenese ab dem 9. Tag sowie eine gesteigerte Tumorzellmigration ab dem 5. Tag, sodass nach 14 Tagen das extrahepatische Tumorwachstum im Vergleich zur Phx und Phx+mAB5 keinen Unterschied mehr zeigte. Zu diesem Zeitpunkt war die Rate an apoptotischen Tumorzellen sowie die CXCR2 Expression in den anti-MIP-2 behandelten Tumoren im Vergleich zu Phx signifikant reduziert. Die Tumorzellproliferation wurde durch MIP-2 Blockade nicht beeinflusst.

Schlussfolgerung: Anhand dieser Studie konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass MIP-2 das Wachstum extrahepatischer kolorektaler Metastasen durch Induktion der Tumorzellproliferation ohne zusätzliche Gefäßneubildungen induziert. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Blockade von MIP-2 das extrahepatische Tumorwachstum nach Leberresektion zwar initial reduziert, im längeren Zeitverlauf aber aufgrund einer gesteigerten Angiogenese keinen signifikanten Einfluss hat.