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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

Homing-Mechanismen von zirkulierenden adulten mesenchymalen Stammzellen in hepatische Kolonkarzinommetastasen der regenerierenden Leber

Meeting Abstract

  • C. Conrad - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München, Klinikum Großhadern
  • corresponding author M. Valesky - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München, Klinikum Großhadern
  • I. Ischenko - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München, Klinikum Großhadern
  • R. Huss - Pathologisches Institut, Universität München, Roche Diagnostics GmbH, Penzberg
  • H. Niess - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München, Klinikum Großhadern
  • B. Jahn - Pathologisches Institut, Universität München, Roche Diagnostics GmbH, Penzberg
  • K. - W. Jauch - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München, Klinikum Großhadern
  • C. J. Bruns - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München, Klinikum Großhadern
  • P. Nelson - Poliklinik, Universität München, LMU

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch7448

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch237.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Conrad et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: 50 % aller Patienten mit einem kolorektalen Karzinom entwickeln im Verlauf ihrer Krankheit Lebermetastasen. Die chirurgische Behandlung stellt heutzutage die Therapie der Wahl dar. Die Resektion resultiert allerdings nicht nur in der Regeneration von gesundem Leberparenchym, sondern auch in Induktion von Mikrometastasenwachstum. Leberregeneration und Induktion von Mikrometastasenwachstum sind abhängig von Wachstumsfaktorexpression und Angioneogenese. Das Ziel unseres Projektes ist es zu überprüfen, 1. ob adulte mesenchymale Stammzellen am Metastasenwachstum der Leber beteiligt sind und 2. ob diese dann als kombinierte Suizid-Gen-Stammzelltherapie einsetzbar sind.

Material und Methoden: Balb/c SV-40 immortalisierte, mesenchymale Stammzellen wurden stabil mit red fluorecent Protein (RFP) unter der Kontrolle des tie2-Promoters transfiziert. RFP wird nur abgelesen, wenn tek/tie2-Rezeptoren exprimiert werden und damit der tie2-Promoter aktiviert wird. Die tek/tie2-Rezeptoren sind fast ausschließlich in Zellen mit endothelialen Eigenschaften hochreguliert.Zur Induktion von Lebermetastasen wurden CT26 Kolonkarzinomzellen in die Milz von Balb/c Mäusen injiziert. Nach 8 Tagen wurden sämtliche Tiere splenektomiert. Zusätzlich erfolgte in den entsprechenden Gruppen eine 2/3-Hepatektomie. Ab Tag 14 wurde mit der intravenösen MSC Injektion 2-3x /Woche begonnen. Am Tag 30 nach Tumorzellinijektion wurden sämtliche Tiere getötet, das Lebergewicht und – volumen bestimmt, die Metastasenanzahl unter dem Dissektionsmikroskop gezählt und die Organe (Leber, Lymphknoten, Thymus, Lunge) für weitere immunhistochemische Untersuchungen (Ki67, Anti-RFP, SV40, CD31, Desmin, alpha-SMA) asserviert.

Ergebnisse: Die intravenöse Behandlung mit MSCs führte in allen Gruppen zum Anstieg des Lebergewichts und – volumens: 3,4g/10,25cm3 versus 2,1g/4,25cm3 in den Kontrolltieren ohne MSC Injektionen. Durch die 2/3-Hepatektomie konnte das Lebergewicht zusätzlich auf Werte bis zu 5,1g bei gleichzeitiger Gabe von MSCs gesteigert werden. Auch die Anzahl der makroskopisch sichtbaren Metastasen war deutlich höher in der Gruppe mit 2/3-Hepatektomie und MSC Injektionen (n=21) gegenüber der Gruppe mit alleiniger 2/3-Hepatektomie. Die mittlere Anzahl der Ki67 pos. Zellen in Lebermetastasen nach 2/3-Hepatektomie war mit n=43 ± 7 nach MSC-Gabe-Injektion höher als in der Gruppe ohne MSC-Gabe (35 ± 5). Immunhistochemisch konnte RFP zytosolisch im Tumorendothel der Lebermetastasen nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung: Nach 2/3-Hepatektomie kommt es im Rahmen der Leberregeneration zur Zunahme der Metastasenanzahl in Anwesenheit von MSCs. Welche genaue Rolle MSCs spielen und v. a. welche Differenzierung sie einnehmen, ist noch unklar. Es gibt Hinweise, dass MSCs im Tumor zu endothelialen Zellen oder Perizyten differenzieren und so an der Neoangiogenese des Tumors beteiligt sind. Als therapeutischen Ansatz verwenden wir zur Zeit MSCs, die mit HSV-Thymidinkinase stabil transfiziert wurden, und dadurch bei Aktivierung des tie2-Promoters in der Lage sind, das Prodrug Ganciclovir durch Phosphorylierung zu aktivieren. Dabei wird es zum Zytotoxikum und die “Stammzelle” zerstört sich selbst. Durch den „bystander“ Effekt wird zusätzlich umliegendes Tumorgewebe angegriffen.