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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

Die Sequenzvarianten Arg72Pro des Tumorsuppressorgens p53 und Arg462Gln des Prostatakarzinom-Suszeptibilitätsgens RNASEL haben einen additiven Effekt auf das Erkrankungsalter von HNPCC-Patienten

Meeting Abstract

  • corresponding author S. Krüger - Abteilung Chirurgische Forschung, Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland
  • C. Engel - Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie, Universität Leipzig, Leipzig, Deutschland
  • A. Bier - Institut für Klinische Genetik, Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland
  • AS. Silber - Abteilung Chirurgische Forschung, Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland
  • H. Görgens - Abteilung Chirurgische Forschung, Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland
  • E. Mangold - Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
  • C. Pagenstecher - Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
  • H.K. Schackert - Abteilung Chirurgische Forschung, Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch7851

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch073.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Krüger et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Wir konnten in zwei vorangegangenen Studien [1], [2] zeigen, dass sowohl die Sequenzvariante Arg72Pro des Tumorsuppressorgens p53 als auch die Sequenzvariante Arg462Gln des Prostatakarzinom-Suszeptibilitätsgens RNASEL signifikant mit dem Ersterkrankungsalter von Patienten mit hereditärem nicht-Polyposis-assoziierten kolorektalen Karzinom (HNPCC) assoziiert sind. Beide Varianten weisen in vitro und im Tiermodell jeweils funktionelle Unterschiede auf, u. a. bezüglich ihrer Apoptosekapazität. Beide Gene wirken in verschiedenen, voneinander unabhängigen Signaltransduktionskaskaden, Interaktionen auf molekularer Ebene sind bisher nicht bekannt. Gemeinsam ist beiden Sequenzvarianten jedoch, dass die polymorphen Varianten im Vergleich zum jeweiligen Wildtyp eine geringere Fähigkeit zur Induktion der Apoptose aufweisen.Ziel der vorliegenden Studie war es zu analysieren, welchen Effekt die beiden genannten Sequenzvarianten zusammen auf den HNPCC-Phänotyp ausüben. Daraus lassen sich letztlich indirekt Schlussfolgerungen für eine evtl. Interaktion beider Signalwege auf molekularer Ebene ziehen.

Material und Methoden: Wir analysierten die Genotypen beider o. g. Sequenzvarianten bei 246 nichtverwandten HNPCC-Patienten mit einer pathogenen Keimbahnmutation in MSH2 (n=138) oder MLH1 (n=108) und einem kolorektalen Karzinom als erster Tumormanifestation sowie 245 gesunden Kontrollpersonen.

Ergebnisse: Die Verteilung der Genotypen beider Sequenzvarianten auf die neun möglichen Kombinationen entsprach sowohl bei den HNPCC-Patienten als auch bei den gesunden Kontrollpersonen derjenigen, welche aufgrund der einzelnen Genotypfrequenzen beider Varianten erwartet wurde. Bei beiden Sequenzvarianten fanden sich jeweils keine Unterschiede in den Genotypfrequenzen zwischen Patienten und Kontrollen.Bei der Analyse des Ersterkrankungsalters zeigte sich jedoch, dass sowohl die Sequenzvariante in p53 als auch in RNASEL einen jeweils signifikanten dosisabhängigen Einfluss auf das Ersterkrankungsalter hatten. Darüber hinaus ergab die multivariate Cox-Regression, dass die beiden Sequenzvarianten eine additive Wirkung auf das Erkrankungsalter haben.

Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen, dass die Sequenzvarianten Arg72Pro des Tumorsuppressorgens p53 und Arg462Gln des Prostatakarzinom-Suszeptibilitätsgens RNASEL in dosisabhängiger Weise signifikant mit dem Erkrankungsalter bei HNPCC-Patienten assoziiert sind und dabei additiv wirken. Diese Beobachtungen beim Menschen stützen die aus der molekularen Grundlagenforschung bekannte Tatsache, dass die p53- und RNase L-Signalwege nicht miteinander interagieren. Unsere Ergebnisse können Bedeutung für Präventionsstrategie und Zeitpunkt einer evtl. prophylaktischen Operation haben.

Abbildung 1 [Abb. 1]


Literatur

1.
Krüger S et al. The p53 codon 72 variation is associated with the age of onset of hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC). J Med Genet 2005; 42: 769-773
2.
Krüger S et al. Arg462Gln sequence variation in the prostate-cancer-susceptibility gene RNASEL and age of onset of hereditary non-polyposis colorectal cancer: a case-control study. Lancet Oncol 2005; 6: 566-572