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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

Leberspezifische Transkriptionsfaktoren und deren Bedeutung in kolorektalen Lebermetastasen

Meeting Abstract

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  • corresponding author F. Lehner - Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Medizinische Hochschule Hannover
  • J. Klempnauer - Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Medizinische Hochschule Hannover
  • J. Borlak - Fraunhofer Institut für Toxikologie und experimentelle Medizin, Hannover

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch6804

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch072.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Lehner et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Die molekularen Mechanismen die zur Entstehung von kolorektalen Lebermetastasen führen sind unbekannt. Hingegen ist bekannt, dass die zelluläre Differenzierung von regulatorischen Interaktionen zwischen cis wirkenden DNA-Sequenzen (Promotoren und Enhancern) und trans wirkenden Molekülen, den Transkriptionsfaktoren, abhängt. Bislang sind fünf verschiedene Familien unterschiedlicher Transkriptionsfaktoren, die in der Leber angereichert werden, bekannt. Unser Interesse galt daher den leberspezifischen Transkriptionsfaktoren und deren Ziel-Genen in gesunder Leber, kolorektalen Lebermetastasen und kolorektalen Karzinomen.

Material und Methoden: In unserer Studie untersuchten wir in 29 Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen sowie 16 Patienten mit primärem kolorektalen Karzinomen die codierenden Gene der hepatocyte-nuclear factor (HNF)-Familie HNF1, CAAT enhancer binding proteins, FOXA2 (=HNF3), HNF4 und HNF6 sowie Ziel-Gene dieser Transkriptionsfaktoren wie beispielsweise Neurogenin 3 (NGN3; ein Protein für die Differenzierung endokriner Zellen des Kolons). Darüber hinaus untersuchten wir mittels RT-PCR, quantitativer PCR, Western Blot, EMSA sowie Gen-Chip Anlayse Gene, die für die Aldehydhydrogenase (ALDH3A1), die Alkoholdehydrogenase (ADH1A1), das extrazelluläre Matrixprotein Col5A1, Cytochrom P51, die Glucoronyltransferase UGT1A1, das Chaperon HSP105B sowie das CAAT enhancer displacement protein (CDP) und dem Zinkfingerprotein GATA4 kodieren. Weiterhin wurden HNF6 mittels kapillärer Elektrophorese sequenziert.

Ergebnisse: Die Mehrzahl der untersuchten Transkriptionsfaktoren war sowohl im primären Kolonkarzinom als auch in der kolorektalen Lebermetastase nachweisbar. Die Gen- und Proteinexpression von HNF6 war jedoch ausschließlich in der Leber respektive der Lebermetastasen nachweisbar. Überraschenderweise war HNF6 in der kolorektalen Lebermetastase jedoch nicht in der Lage an die DNA ihrer Zielgene zu binden. Dies konnte nicht durch Mutationen an der HNF6 DNA Bindungsdomäne erklärt werden. Die Western Blot Analysen belegen die Expression des HNF6 Proteins, jedoch war – im Gegensatz zur gesunden Leber – unacetyliertes HNF6 in der kolorektalen Lebermetastase prominent. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass FOXA2 in der kolorektalen Lebermetastase deutlich induziert war. Eine Gen-Chip Analyse der HNF6 abhängigen Gene zeigte ebenfalls eine signifikante Repression in der colorektalen Lebermetastase.

Schlussfolgerung: Die Expression von HNF6 in der kolorektalen Lebermetastase ist durch das hepatische Milieu bedingt, da weder im gesunden noch im tumorös verändertem Kolon HNF6 nachgewiesen werden konnte. Im Tumor wird selektiv die DNA-Bindung von HNF6 an dessen Zielgene durch fehlende posttranslative Modifikation und Protein-Protein-Interaktion mit FOXA2 verhindert. Eine medikamentöse Therapie die zu einer erfolgreichen Acetylierung von HNF6 führt und die inhibitorische Proteinbindung mit FOXA2 verhindert stellt daher eine interessante Perspektive in der Behandlung kolorektaler Lebermetastasen dar.