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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

Kombinierte Inhibition von Raf-Kinase und IGF-IR blockiert multiple pro-angiogenetische Signalwege und steigert die Chemosensitivität humaner Pankreaskarzinomzellen

Meeting Abstract

  • corresponding author P. F. Schachtschneider - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • S.A. Lang - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • C. Moser - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • C. Zülke - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • B. Kaufmann - Novartis Oncology, Nürnberg
  • H. J. Schlitt - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • E. K. Geissler - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • O. Stöltzing - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch7110

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch065.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Schachtschneider et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Sowohl der Wachstumsfaktor-Rezeptor Insulin-like Growth Factor-I Rezeptor (IGF-IR) als auch das Onkoprotein Raf-Kinase spielen eine wichtige Rolle für die Tumorangiogenese und Progression von Adenokarzinomen des Pankreas. Beide Kinase-Systeme können die VEGF Expression in Pankreaskarzinomzellen über eine Aktivierung multipler Signalwege induzieren sowie zudem anti-apoptotische Effekte und Chemoresistenz vermitteln. Wir postulierten für diese Studie, dass eine selektive Blockade von IGF-IR und/oder Raf mittels neuartiger Inhibitoren die Phosphorylierung pro-angiogenetischer und anti-apoptotischer Signalwege in humanen Pankreaskarzinomzellen vermindert, die VEGF Expression senkt sowie konsekutiv die Chemosensitivität erhöht.

Material und Methoden: Für die experimentellen Untersuchungen wurden humane Pankreaskarzinomzelllinien (HPAF-II, L3.6pl) verwendet. Für Inhibition von IGF-IR wurde der Inhibitor AEW541, bzw. zur Blockade von Raf der Inhibitor AAL881 eingesetzt (Novartis, Basel). Den Effekt einer IGF-IR und/oder Raf Inhibition auf eine konstitutive oder IGF-I-vermittelte Aktivierung pro-angiogenetischer Signalwege, inklusive STAT3 als transkriptioneller Regulator von VEGF, wurde mittels Western Blot evaluiert. Der Einfluss auf die konstitutive und induzierbare Sekretion von VEGF-A wurde mittels ELISA bestimmt. Der Effekt von AAL881 sowie AEW541 auf die Tumorzellmigration wurde in in vitro Assays ermittelt. Um die Auswirkungen einer IGF-IR und Raf Blockade auf die Chemosensitivität zu untersuchen, wurden MTT Assays und Zelltodversuche +/- Oxaliplatin durchgeführt.

Ergebnisse: In vitro führte AEW541 zu einer effektiven Inhibition der IGF-I induzierten Phosphorylierung von IGF-IR, IRS-1 sowie der Substrate MAPK/Erk1/2 und PI-3K/Akt. Zudem konnte eine konstitutive und IGF-I induzierte Aktivierung von STAT3 erheblich vermindert werden. AAL881 reduzierte die Phosphorylierung von Erk1/2 und auch von STAT3. AAL und AEW541 vermochten beide die basale als auch induzierte VEGF Sekretion signifikant zu vermindern. Behandlung mit AEW541 oder AAL konnten die Tumorzellproliferation jeweils signifikant reduzieren. Interessanterweise führte eine low-dose Kombinationstherapie mit beiden Substanzen zu einem synergistischem zytotoxischen Effekt in vitro. Eine Kombination von AAL881 oder AEW541 mit Oxaliplatin verbesserte die Chemosensitivität signifikant. Eine weitere Steigerung der Chemosensitivität gegenüber Oxaliplatin konnte durch eine low-dose Kombination von AAL881+AEW541 erreicht werden. Darüber hinaus konnte die Tumorzellmigration signifikant durch AAL881 als auch AEW541 vermindert werden,

Schlussfolgerung: IGF-IR und Raf-Kinase stellen valide Targets für molekulare Behandlungskonzepte zur Therapie des Pankreaskarzinoms dar. Durch kombinierte Blockade von IGF-IR und Raf können nicht nur pro-angiogenetische Signalwege gehemmt werden, sondern auch die Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber einer Chemotherapie verbessert werden. Weitere in vivo Versuche werden sich anschließen um dieses Konzept zu validieren.