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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

Camptothecin enkapsuliert in kationische Nanopartikel verbessert signifikant die antitumorale Effektivität durch einen antivaskulären Wirkmechanismus

Meeting Abstract

  • corresponding author M.E. Eichhorn - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Grosshadern, LMU-München
  • S. Lüdemann - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Grosshadern, LMU-München
  • A. Papyan - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Grosshadern, LMU-München
  • S. Strieth - Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Klinikum Grosshadern, LMU-München
  • U. Michaelis - MediGene AG, Martinsried
  • G. Brix - Bundesamt für Strahlenschutz, Neuherberg
  • M. Dellian - MediGene AG, Martinsried
  • K.-W. Jauch - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Grosshadern, LMU-München
  • C.J. Bruns - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Grosshadern, LMU-München

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch7464

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch064.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Eichhorn et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Nach systemischer Applikation reichern sich kationische Nanopartikel (KNPs) selektiv am angiogenetischen Tumorendothel an und stellen damit attraktive Carrier für den Transport von zytotoxischen Substanzen an das proliferierende Tumorendothel dar. Ziel der Studie war die Entwicklung und präklinische Untersuchung der antitumoralen Wirkung und des Wirkmechanismus von neuartigen kationischen Nanopartikeln, die als zytotoxische Substanz den Topoisomeraseinhibitor Camptothecin (CPT) enkapsulieren.

Material und Methoden: Die intratumorale Verteilung und Bindung der fluoreszenz-markierten KNPs an das Tumorendothel wurde in A-MEL-3 Tumoren in transparenten Rückenhautkammern von Hamstern in vivo mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie analysiert. Tumorwachstumsstudien wurden sowohl im subkutanen LLC-1 Modell an C57/Bl 6 Mäusen über 18 Tage sowie im orthotopen L3.6pl Pankreaskarzinommodell in Nacktmäusen über 30 Tage im Vergleich zu freiem CPT und Trehalose (Vehikel) durchgeführt. Die Untersuchung eines möglichen antivaskulären Wirkmechanismus erfolgte auf morphologischer Ebene durch CD31 Immunhistologie und quantitative Auswertung mittels digitaler Bildverarbeitung. Als funktionelle Parameter wurden Tumorperfusion und das intratumorale Blutvolumen nicht-invasiv mittels dynamischer Kernspintomographie (DCE-MRI) und Berechung nach einem tracerkinetischen 2-Kompartmentmodell quantifiziert. Alle Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM angegeben.

Ergebnisse: CPT enkapsuliert in KNPs zeigte in A-MEL-3 Tumoren eine selektive Anreicherung im Tumorgewebe, wobei intratumoral eine Bindung an die Tumorblutgefäße nachgewiesen werden konnte. Die Behandlung mit CPT enkapsuliert in KNPs (Tumorvolumen d18: 266±33mm³) resultierte in LLC-1 Tumoren im Vergleich zu freiem CPT (759±103mm³) und Vehikel (1710±219mm³) in einer signifikanten Reduktion des Tumorwachstums. Während die Therapie mit freiem CPT im Vergleich zu den mit Vehikel therapierten Tieren keine wesentliche Reduktion der intratumoralen Gefäßdichte induzierte, war in den mit CPT enkapsuliert in KNPs therapierten Tieren die intratumorale Gefäßdichte an Tag 18 signifikant um 48% reduziert. Im orthotopen Pankreaskarzinommodell zeigte die Formulierung im Vergleich zu den Kontrollgruppen (Tumorvolumen d30: Trehalose: 1234±197mm3; freies CPT: 897±162mm3) ebenfalls eine signifikant verbesserte antitumorale Wirkung (CPT in KNPs: 385±46mm3). In LLC-1 Karzinomen waren Tumorperfusion und intratumorales Blutvolumen (BV) nach Therapie mit CPT in KNPs verglichen mit größen-vergleichbaren Kontrolltumoren signifikant reduziert (Perfusion: Kontrolle: 7.7 ± 0.3 ml/min/100g; CPT in KNPs: 2.5 ± 0.01 ml/min/100g; BV: Kontrolle: 11.6 ± 0.2 ml/100g; CPT in KNPs: 5.1 ± 0.1 ml/100g).

Schlussfolgerung: Durch Enkapsulierung von Camptothecin in kationische Nanopartikel kann die therapeutische Wirksamkeit des Topoisomerease I Inhibitors maßgeblich gesteigert werden. Der verbesserten therapeutischen Effizienz liegt ein antivaskulärer Wirkmechanismus zu Grunde.