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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

Erweiterte Leberresektion nach Chemotherapie – Einfluß auf Regeneration und Gewebeintegrität

Meeting Abstract

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  • corresponding author S. Manekeller - Klinik u. Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
  • W. Faber - Klinik u. Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
  • A. Hirner - Klinik u. Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
  • T. Minor - Sektion Chirurgische Forschung, Universität Bonn

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch7184

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch061.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Manekeller et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Eine neoadjuvante Chemotherapie primär operabler Lebermetastasen von kolorektalen Karzinomen wird zunehmend vor chirurgischer Leberresektion in Betracht gezogen. Empirische Daten über den Einfluss einer solchen Chemotherapie auf Regenerationsfähigkeit und/oder Ischämieresistenz der Leber fehlen jedoch weitgehend. Hepatische Viabilität nach extensiver Resektion sollte daher in dieser Studie untersucht werden in Abhängigkeit von begleitender Ischämie (Pringle) und vorausgegangener systemischer Chemotherapie.

Material und Methoden: Männliche Wistar-Ratten (250-300g) erhielten am Tag1 entweder eine intraperitoneale Chemotherapie mit 5FU (1000mg/m2), FA (200mg/m2) und Oxaliplatin (85mg/m2) oder aber die gleiche Menge einer NaCl-Lösung (Placebo). Am darauffolgenden Tag wurde unter Isoflurananästhesie eine standardisierte 2/3Resektion der Leber (links lateral+medialer Lappen) durchgeführt. In einer zweiten Versuchsreihe erfolgte die Resektion in Verbindung mit einer 30min Ausklemmung der Leberpforte (Pringle Manöver). 24h bzw. 7 Tage post OP erfolgte eine Relaparotomie, Lebergewebe wurde zur histologischen und molekularbiologischen Untersuchung entnommen sowie Serumwerte von GOT, GPT und GLDH bestimmt.

Ergebnisse: Chemotherapie (CH) an sich führte zu keiner signifikanten Änderung der Enzymwerte im Serum. 24h nach Leberresektion ohne Pringle zeigten sich GPT,GOT und GLDH allerdings um jeweils 50%, 30% und 60% weniger erhöht in CH als in der Placebogruppe (PL) (jeweils p<0.05), dabei war die Galleproduktion jedoch mit 530±60µl/h in CH gegenüber 680±58 in PL leicht eingeschränkt. Nach 7d waren alle Seprumparameter in beiden Gruppen wieder im Normbereich. Immunoblots und IHC-Untersuchungen ergaben deutlich erhöhte Proteinreaktivitäten für PCNA wie auch Ki67 nach 24h als Zeichen der Leberregeneration in PL, welche in CH deutlich gemindert waren, gleichfalls fand sich eine deutlich erhöhte Zahl Zellteilungsfiguren in PL aber nicht in CH. Nach 7d war jedoch eine gleichförmige Massezunahme der Restleber in beiden Gruppen festzustellen. Die Kombination von 30min Pringle und Resektion führte in unserem Modell zum Versterben von 5 von 6 PL-Tieren innerhalb der ersten 24h, wohingegen 4 von 6 Tieren der CH Gruppe über 7d überlebten. Im gleichen Sinne fanden sich Zeichen hepatozellulärer Apoptoseinduktion (Caspase3Aktivierung) in PL, welche nach CH deutlich verminderter waren. Als möglichen mechanistischen Hintergrund für die beobachteten Effekte der Chemotherapie, welche in Hinblick auf die Ischämietoleranz einer Präkonditionierung gleichkommen, konnten wir eine durch CH induzierte adaptive subzelluläre Stressreaktion am endoplasmatischen Retikulum, die sog. ‚unfolded protein response’ nachweisen. Diese führt zu Zellzyklusarrest, mindert über Phosphorylierung des eukarioten Initiierungs-Faktors eIF2α allgemein die Proteinsynthese und induziert die Synthese zellprotektiver Chaperone wie BiP/GRP78. CH bewirkte eine deutliche Hyperphosphorylierung von eIF2α sowie auch eine etwa 50% Aufregulierung von BiP/GRP78 mRNA wie auch auf Proteinebene im Vergleich zu PL.

Schlussfolgerung: Es wird gefolgert, dass Chemotherapie eine deutliche Retardierung der Leberregeneration herbeiführen kann, jedoch keine Kontraindikation für eine ggf. chirurgisch opportune Ischämieexposition der Leber darstellt. Im Gegenteil scheint Chemotherapie in unserem Modell eine Konditionierung der Leber zu bewirken, welche diese über Induktion von z.B. BiP/Grp78 vor zellulärer Apoptoseinduktion schützt, und allgemein die Organtoleranz gegenüber Resektion in Ischämie zu fördern geneigt ist.