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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

Interferon alpha hemmt die Entstehung von Multi-Drug Resistance beim Pankreaskarzinom

Meeting Abstract

  • corresponding author K. Hoffmann - Chirurgische Klinik, Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg
  • R. Bekeredjian - Medizinische Klinik, Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg
  • J. Schmidt - Chirurgische Klinik, Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg
  • M.W. Büchler - Chirurgische Klinik, Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg
  • A. Märten - Chirurgische Klinik, Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch7452

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch048.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Hoffmann et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Das duktale Adenokarzinom des Pankreas hat mit einer lokalen Rezidivhäufigkeit von 80% nach potentiell kurativer Resektion und einem 5 Jahresüberleben unter 5% eine sehr schlechte Prognose. Ursächlich dafür sind Ansprechraten von unter 20% auch auf aggressive Chemotherapiekonzepte. Die Resistenz gegenüber Zytostatika scheint beim Pankreaskarzinom besonders ausgeprägt zu sein. Neueste in vitro Analysen geben Hinweise darauf, dass Interferon alpha die Zytotoxizität von Chemotherapeutika in multi-drug resistenten hepatozellulären Karzinomzellen wiederherstellt. Ziel dieser Studie war es die Wirkung von Interferon alpha auf die Entwicklung von multi-drug resistance (MDR) beim Pankreaskarzinom sowohl in vitro als auch in vivo zu untersuchen.

Material und Methoden: Bei C57bl/6 Mäusen wurde ein Pankreaskarzinom durch orthotope ultraschallgesteuerte Implantation von syngenen Panc 02 Zellen induziert. Jeweils 6 Tiere wurden 7 Tage nach Tumorimplantation mit 5-Fluorouracil (15mg/kg/Tag, ip) (Gruppe 1) für 5 Tage, Cisplatin (10mg/kg/Woche, ip) 1x wöchentlich (Gruppe 2), Gemcitabine (2,5mg/kg/Woche, ip) 1x wöchentlich (Gruppe 3) sowie mit den oben genannten Chemotherapien in Kombination mit 3x wöchentlich Interferon alpha (2x105U, ip) (Gruppen 4-6) behandelt. Als Kontrolle fungierten mit NaCL (100µl/Tag, ip) behandelte Tiere (Gruppe 7). Parallel dazu wurden diese Therapieschemata in vitro an Panc 01 Zellen angewandt. Die Expression der multi-drug resistance vermittelnden ABC-Transporterproteine P-Glycoprotein, MRP1 und MRP3 wurde durch Flowcytometrie analysiert. Tumorgröße und Metastasierung wurden sonographisch und zum Zeitpunkt des Todes bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte mittels Mann-Whitney Rank Sum Test und Kaplan-Meier Überlebensanalyse.

Ergebnisse: Die Expression von P-Glycoprotein, MRP1 und MRP3 war in den mit 5-FU, Cisplatin und Gemcitabine behandelten Tieren signifikant höher als in der Kontrollgruppe (p<0,05). Die Kombination von Cisplatin und Gemcitabine mit Interferon alpha führte zu einer signifikanten Reduktion der Expression von MDR assoziierten Proteinen (Gruppe 5 und 6) (p<0,05). Die Prävalenz von Lungen- und Lebermetastasen sowie von Peritonealkarzinose konnte, verglichen mit der Kontrollgruppe signifikant vermindert werden (p<0,05). Es zeigten sich eine signifikante Reduktion der Primärtumorgröße und ein Trend zu verlängertem Überleben der mit Kombinationstherapie behandelten Tiere. In vitro konnte ebenfalls eine Inhibition der Expression von multi-drug resistance Proteinen nachgewiesen werden. Dieser Effekt war in der Kombination von Cisplatin und Interferon alpha am stärksten ausgeprägt (p<0,05).

Schlussfolgerung: Zytostatische Therapie induziert multi-drug resistance beim Pankreaskarzinom in vitro und in vivo. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass Interferon alpha die Expression von multi-drug resistance Proteinen beim Pankreaskarzinom signifikant vermindert. Sowohl eine Reduktion des Metastasierungsverhaltens als auch der Größe des Primärtumors konnte nachgewiesen werden. Innovative Kombinationstherapien mit etablierten Zytostatika könnten nicht nur von den immunmodulatorischen Eigenschaften von Interferon alpha profitieren, sondern durch die direkte Inhibition der Chemoresistenz deutlich verbesserte Ansprechraten aufweisen.

Abbildung 1 [Abb. 1]