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123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

02. bis 05.05.2006, Berlin

Die 5-Lipoxygenase ist ein früher Marker in der Pankreaskarzinogenese und qualifiziert als neuer Tumorpromoter

Meeting Abstract

  • corresponding author R. Hennig - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • X.Z. Ding - Department of Surgery, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, USA
  • P. Grippo - Department of Surgery, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, USA
  • S.M. Rao - Department of Pathology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, USA
  • N. Giese - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • R.H. Bell - Department of Surgery, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, USA
  • T.E. Adrian - Department of Surgery, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, USA
  • M.W. Büchler - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • H. Friess - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 02.-05.05.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. Doc06dgch5580

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2006/06dgch514.shtml

Veröffentlicht: 2. Mai 2006

© 2006 Hennig et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Das Pankreaskarzinom besitzt eine der schlechtesten Prognosen unter allen malignen Erkrankungen, auch aufgrund der oft sehr späten Diagnosestellung sowie dem Fehlen effektiver Therapieansätze. Die Inzidenz ist der Mortalität praktisch gleichzusetzen. Pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanINs) gelten als prämaligne Läsionen beim Pankreaskarzinom und stellen deshalb ein attraktives Ziel für die Chemoprophylaxe dar. Adipositas und fettreiche Ernährung stellen Risikofaktoren für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms dar. Der Arachidonsäurestoffwechsel spielt dabei eine Schlüsselrolle. So führt die Überexpression der Cyclooxygenase-2 (COX-2) bei transgenen Mäusen zur Entstehung von Pankreaskarzinomen, eine Entwicklung, die durch COX-2 Inhibitoren wieder gehemmt werden kann. Die 5-Lipoxygenase (5-LOX) ist ebenfalls in Pankreaskarzinomen überexprimiert und zeigt pro-tumorgene Effekte. Zu welchem Zeitpunkt in der Pankreaskarzinogenese die 5-LOX bereits überexprimiert wird, war nicht bekannt und stellte das Ziel dieser Untersuchungen dar.

Material und Methoden: Immunhistochemische Färbungen wurden durchgeführt für die 5-LOX an 14 Pankreaskarzinomgeweben, 16 Pankreasgeweben bei chronischer Pankreatitis (CP), 10 Pankreasnormalgeweben von Multiorganspendern sowie an Pankreasgeweben von mit Karzinogen (BOP) behandelten Hamstern (n=3), EL-Kras transgenen Mäusen (n=9) und P48CreKras transgenen Mäusen (n=4), mit entsprechenden Kontrollgeweben (n=3 Hamster, n=6 Mäuse). Zudem wurde die 5-LOX mRNA Expression quantitativ mittels real-time RT-PCR im Gewebe von Pankreaskarzinomen, chronischer Pankreatitis und IPMNs im Vergleich zu Normalgeweben bestimmt.

Ergebnisse: Intensive Färbungen für die 5-LOX fanden sich in Karzinomzellen und PanIN-Läsionen von 13/14 chirurgisch resezierten Pankreaskarzinomgeweben, in PanIN-Läsionen von 13/16 CP-Geweben, während duktale Zellen im normalen Pankreasgewebe nur sehr vereinzelt eine Färbung aufwiesen (<10%). Zufällig im Normalgewebe gefundene PanIN-1a Läsionen zeigten wiederum eine deutliche Anfärbung für die 5-LOX. Auch die PanIN ähnlichen Läsionen in den Pankreasgeweben der BOP behandelten Hamster, der EL-Kras transgenen Mäuse sowie die PanINs in den P48CreKras Mäusen, dem aktuellsten Pankreaskarzinommodell der Maus, zeigten eine deutliche Expression der 5-LOX im Vergleich zu den 5-LOX negativen normalen duktalen Zellen. Die Unterschiede in der Anfärbung der veränderten Gewebe im Vergleich zum Normalgewebe waren statistisch signifikant (P<0,01). Bestätigt wurden die immunhistochemischen Ergebnisse durch die Bestimmung der 5-LOX mRNA in humanen Pankreasgeweben, wo sich erneut eine statistisch signifikante Überexpression der 5-LOX in den Karzinomgeweben, CP-Geweben und bei malignen IPMNs zeigte, im Vergleich zu Pankreasnormalgewebe.

Schlussfolgerung: Diese Untersuchungen zeigen, dass die pro-tumorgene 5-LOX in PanIN-Läsionen, malignen IPMNs und Karzinomzellen beim Menschen und in 3 Tiermodellen für das Pankreaskarzinom überexprimiert ist. Wir gehen davon aus, dass die 5-LOX bei der Pankreaskarzinogenese eine Schlüsselrolle spielt und ein neuer Tumorpromoter ist. Daher stellt die 5-LOX ein attraktives Ziel zur Prävention und Therapie des Pankreaskarzinoms dar. Die gut verträglichen und oral verfügbaren 5-LOX Inhibitoren sind daher ein völlig neuer und vielversprechender Ansatz für Prävention und Therapie beim Pankreaskarzinom.