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123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

02. bis 05.05.2006, Berlin

Protektive Wirkung von RAD001 (Everolimus) bei postischämischer Pankreatitis

Meeting Abstract

  • corresponding author S. Meyer - Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinik Freiburg, Deutschland
  • S. Hempel - Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinik Freiburg, Deutschland
  • D. Marmé - Zentrum für Tumorbiologie, Universitätsklinik Freiburg, Deutschland
  • U.T. Hopt - Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinik Freiburg, Deutschland
  • E. von Dobschuetz - Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinik Freiburg, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 02.-05.05.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. Doc06dgch5356

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2006/06dgch361.shtml

Veröffentlicht: 2. Mai 2006

© 2006 Meyer et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Der Ischämie/Reperfusionsschaden (IRS) nach Transplantation zählt neben einer immunologischen Abstoßung organübergreifend noch immer zu einer ernstzunehmenden Komplikation. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von RAD001 (Everolimus) auf den IRS des Pankreas an einem etablierten Ischämiemodell der Ratte zu untersuchen. Zusätzlich zu den mikrozirkulatorischen Parametern wurden zudem pankreasspezifische Serumparameter und insbesondere die Expression von VEGF untersucht. Hypoxie mit entsprechender Stabilisierung von HIF (hypoxia inducible factor) gilt als stärkster Stimulus für die Bildung von VEGF, dem Schlüsselprotein für einen pathologischen Permeabilitätsanstieg mit konsekutiver Ödembildung. Das Rapamycinderivat Everolimus, das kürzlich als Immunsuppressivum bei Herz- und Nierentransplantation klinisch zugelassen wurde, greift mTOR-abhängig in den HIF- und somit auch in den VEGF-Stoffwechsel ein.

Material und Methoden: Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Isofluran narkotisiert und in drei Gruppen eingeteilt (n = 7 / Gruppe): (I) Auslagerung des Pankreas ohne Ischämie (Kontrolle), (II) 60 min. Ischämie durch temporäre Okklusion der pankreasversorgenden Arterien gefolgt von 60 min. Reperfusion (Ischämie-Kontrolle), (III) 60 min I/R des Pankreas und Everolimus-Behandlung (50 mg/kg KG p.o.). Die Quantifizierung der effektiven mikrovaskulären Permeabilität (P) erfolgte durch Anwendung der Digitalen Dynamischen Intravital-Epifluoreszenzmikroskopie, die Ermittlung der Funktionellen Kapillardichte (FKD) und der Leukozyten-Endothelzell-Interaktion (LEI) mittels intravitaler Video-Epifluoreszenzmikroskopie. Darüberhinaus wurden sowohl die Serum-Pankreas-Amylase und Lipase bestimmt als auch die VEGF-Konzentration des Pankreasgewebes unter Berücksichtigung des jeweiligen Proteingehaltes mittels ELISA gemessen.

Ergebnisse: Ein Vergleich der Kontrollgruppe mit der I/R-Gruppe ergibt in der Permeabilität [(*10- cm/s) 0.052±0.067 vs. 1.487±0.281], der FKD [(cm/cm2) 360±13 vs. 258±12] und der LEI [(cells/mm2) 147±23 vs. 310±39] eine signifikante Verschlechterung der Mikrozirkulation mit erhöhter P, veminderter FKD und erhöhter LEI. Sowohl die pankreasspezifischen Enzyme Amylase und Lipase [(U/l) 1748±14 vs. 2762±382, 7.3±0.6 vs. 50.0±2.6] als auch die VEGF-Konzentration im Gewebe [(pg VEGF/mg Protein)13.6±3.0 vs. 20.1±1.6] waren bei I/R im Vergleich zur Kontrolle signifikant erhöht. I/R+Everolimus imponierte mit einer signifikante Verbesserung aller erhobenen Parameter (P 0.434±0.296, FKD 347±16, LEI 178±31, cVEGF 14.2±2.7, Amylase 2159±178 und Lipase 24.3±13). Statistische Signifikanz bei p<0.05, ANOVA on ranks, Student-Newman-Keuls Test.

Schlussfolgerung: Mit dieser Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass Everolimus unter multifaktoriellen Gesichtspunkten einen protektiven Einfluß auf das postischämische Pankreas besitzt. Neben einer verminderten Expression von VEGF mit deutlicher Abnahme der Permeabilität nach I/R führt Everolimus zusätzlich zu einer verbesserten Funktionellen Kapillardichte mit zugleich verminderter leukozytenbedingter inflammatorischer Aktivität. Die zeitgleiche Verbesserung der pankreasspezifischen Entzündungsmarker Amylase und Lipase als Ausdruck eines minder geschädigten Parenchymgewebes lässt auch hier eine protektive Funktion von Everolimus auf das postischämische Pankreas erkennen. Everolimus könnte im Sinne einer Indikationserweiterung eine interessante Alternative zu bisherigen Immunsuppressiva bei Pankreastransplantation darstellen.