gms | German Medical Science

123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

02. bis 05.05.2006, Berlin

Die ALK5 vermittelte Wachstumsinhibition durch TGF-ß in vitro und die Suppression der Tumorgenese beim Pankreaskarzinom in vivo unter besonderer Berücksichtigung des Smad-Signalweges

Meeting Abstract

  • corresponding author B. Schniewind - Klinik für Allg. Chirurgie und Thoraxchirurgie der Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Deutschland
  • S. Groth - Klinik für Allg. Chirurgie und Thoraxchirurgie der Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Deutschland
  • B. Sipos - Institut für Pathologie der Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Deutschland
  • H. Kalthoff - Klinik für Allg. Chirurgie und Thoraxchirurgie der Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Deutschland
  • F. Fändrich - Klinik für Allg. Chirurgie und Thoraxchirurgie der Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Deutschland
  • H. Ungefroren - Klinik für Allg. Chirurgie und Thoraxchirurgie der Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 02.-05.05.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. Doc06dgch5231

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2006/06dgch352.shtml

Veröffentlicht: 2. Mai 2006

© 2006 Schniewind et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielf&aauml;ltigt, verbreitet und &oauml;ffentlich zug&aauml;nglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Gliederung

Text

Einleitung: Die Bedeutung des „transforming growth factors-beta“ (TGF-ß) bei der Karzinogenese ist komplex. Die Tumorsuppression, aber auch onkogene Eigenschaften hängen wesentlich vom Stadium der malignen Progression ab.

Material und Methoden: In der vorliegenden Untersuchung wurden die Effekte des TGF-ß Typ I Rezeptors/ALK5 auf das Wachstumsverhalten von Pankreaskarzinomzellen in vitro sowie auf ihre Tumorgenität und Metastasierungsfähigkeit in vivo im orthotopen SCID-Mausmodell untersucht.

Ergebnisse: Die Behandlung TGF-ß responsiver Panc-1 Zellen mit dem Alk5-spezifischen Inhibitor SB431542 oder die ektope Expression von dominant negativen Mutanten des TGF-ß Typ II Rezeptors respektive ALK5 blockiert die anti-proliferative Wirkung von TGF-ß. Gleichzeitig war eine Assoziation mit einer reduzierten Smad Aktivierung und ein Verlust der Induzierbarkeit eines Zellzyklusarrests nachweisbar. Dieses ging mit dem charakteristischen Expressionsmuster von Zellzyklus-assoziierten Genen einher. Der anti-proliferative Effekt von TGF-ß konnte auch durch die stabile Expression von konstitutiv aktivem (ka) ALK5 induziert werden, wobei es ebenfalls zu einer Verschiebung von der S-Phase zur G1/S-Phase im Zellzyklus kam. Des Weiteren war für die ka ALK5 exprimierenden Zellen eine Heraufregulation von phospho-Smad2, p21WAF1 sowie eine Herunterregulation von phospho-ERK2 charakteristisch. Der wachstumsinhibierende Effekt war abhängig von der Fähigkeit der ka ALK5 exprimierenden Zellen die Smad Signalkaskade zu aktivieren. Zellen, die mit einer von ALK5 abgeleitete Mutante (RImL45) transduziert worden waren, welche keine Smads aktivieren kann (bei intakter Kinase Domäne), verloren den wachstumsinhibierenden Effekt von ka ALK5. Des Weiteren wies diese Mutante häufig zu ka ALK5 entgegengesetzte Effekte auf und blockierte verschiedene Ligand-induzierte Effekte in vitro, welches auf einen dominant negativen Mechanismus bei der Wachstumssuppression durch exogenes (und endogenes) TGF-ß hindeutet. Ka ALK5-transduzierte Zellen zeigten eine deutliche Hochregulation von anti-angiogentischem Thrombospondin-1, wobei diese bei den RImL45 (TD)-Zellen im Vergleich zu den Kontrollzellen reduziert war. Bei der orthotopen Implantation der verschiedenen Panc1 Klone in SCID bg Mäuse war eine signifikante Reduktion der primären Tumorgröße eingehend mit einem niedrigerem Ki-67 Proliferationsindex und einer reduzierten Gefäßdichte in der Panc1-Alk5(TD) Versuchstiergruppe nachweisbar. Gleichzeitig war in dieser Gruppe eine signifikante Zunahme der hepatischen Filialisierung nachweisbar, die mit einer EMT in vitro einher ging.

Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse weisen auf eine kausale Relevanz des endogenen Smad2/3 Signalweges für die tumorsupprimierende Wirkung von TGF-ß in Pankreaskarzinomzellen hin. Dieses wird im Wesentlichen durch eine Reduktion der Proliferation und eine Inhibition der Neoangiogenese erreicht und resultiert in vivo in einer erheblichen Modifikation des Tumorwachstumsmusters.