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123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

02. bis 05.05.2006, Berlin

TRAIL forciert Invasion von duktalen Pankreasadenokarzinomzellen in vitro und in vivo

Meeting Abstract

  • corresponding author A. Trauzold - Sektion Molekulare Onkologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • B. Schniewind - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • D. Siegmund - Molekulare Innere Medizin, Medizinische Poliklinik, Universität Würzburg, Würzburg
  • D. Emme - Sektion Molekulare Onkologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • S. Klose - Sektion Molekulare Onkologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • C. Röder - Sektion Molekulare Onkologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • H. Wajant - Molekulare Innere Medizin, Medizinische Poliklinik, Universität Würzburg, Würzburg
  • H. Kalthoff - Sektion Molekulare Onkologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 02.-05.05.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. Doc06dgch5289

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2006/06dgch350.shtml

Veröffentlicht: 2. Mai 2006

© 2006 Trauzold et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) wird vorgeschlagen für die Tumortherapie, da es präferentiell Tumorzellen zu töten vermag. Wir haben gezeigt, dass mehrere etablierte Pankreasadenokarzinomzelllinien resistent sind gegenüber einer TRAIL-Behandlung. Die Resistenz wird vermittelt durch die konstitutive Überexpression von Bcl-xL, TRAF2 und IAPs. Diese Proteine wurden auch in Pankreastumoren als überexprimiert gefunden.

Material und Methoden: Die Quantifizierung der Zellvitalität erfolgte mittels Kristallviolet-Färbung. Zur Untersuchung des Invasionspotentials der Tumorzellen wurde ein Invasionstest etabliert der auf dem proteolytischen Verdau eines Fibroblasten-Monolayers beruht. Die Expression von IL-8, IL-6, MCP-1, bzw. uPA (Urokinase-Typ Plasminogen-Aktivator) wurde mittels RPA-Analyse bzw. mittels quantitativer Real-Time PCR bestimmt. Die Sezernierung von IL-8, IL-6, MCP-1 und uPA durch die Tumorzellen wurde in ELISA-Tests gemessen. Der Aktivierung von NF-kB bzw. JNK und ERK1/ERK2 wurde im EMSA- bzw. im Western Blot bestimmt. Der Einfluss von TRAIL auf die Pankreasadenokarzinomzellen in vivo wurde in einem orthotopen Pankreas-Xenotransplantationsmodel in SCID-beige-Mäusen mit einer TRAIL-Dosis von jeweils 15 µg/Tier (3x in Abstand von jeweils 2 Tagen) bei voll etablierten Tumoren untersucht.

Ergebnisse: Wir zeigen, dass eine TRAIL-Behandlung zur Aktivierung von anti-apoptotischen Signaltransduktionswegen (NF-kappaB, JNK, ERK1/ERK2) in resistenten und auch in sensitiven Zellen führt. Darüber hinaus resultiert die TRAIL-Behandlung, sogar in TRAIL-sensitiven Colo357-Zellen, in einer starken Induktion der Expression und Sezernierung von Inflamation- und Invasivität-fördernden Proteinen wie IL-8, IL-6, MCP-1 und uPA. Eine Überexpression von Bcl-xL in Colo357-Zellen führte zur vollständigen Hemmung der Apoptose und zur massiven Verstärkung der TRAIL-vermittelten Sezernierung von IL-8, IL-6, MCP-1 und uPA sowie zum invasiven Wachstum der Zellen in vitro. Die TRAIL-vermittelte Invasivität ist auch in vivo fulminant: In einem orthotopen Colo357/Bcl-xL-Tumormodell (n = 34 Tiere) zeigen wir, dass TRAIL eine dramatische Erhöhung der Anzahl von Metastasen hervor ruft. Von 17 NaCl-behandelten Tieren entwickelten 7 Tiere Lebermetastasen (gesamt Metastasenzahl 11) und 7 Tiere Milzmetastasen (gesamt Metastasenzahl 10). In der TRAIL-behandelten Gruppe (n = 17) zeigten dagegen 13 Tiere Lebermetastasen (gesamt Metastasenzahl 49) und 13 Tiere Milzmetastasen (gesamt Metastasenzahl 31).

Schlussfolgerung: Unsere Daten beweisen eindeutig die Malignität-verstärkende Wirkung von TRAIL in Pankreasadenokarzinomzellen in vitro und in vivo und zeigen somit, dass TRAIL als Therapieoption für das duktale Pankreaskarzinom potentiell sehr gefährlich ist.Darüber hinaus stellen unsere Ergebnisse angesichts der beschriebenen Expression von TRAIL durch Pankreastumorzellen sowie der bekannten Infiltration von Pankreastumoren durch cytotoxische Zellen, die TRAIL exprimieren, ein neues Beispiel dar für die Erklärung der besonderen Malignität des PDAC.