gms | German Medical Science

123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

02. bis 05.05.2006, Berlin

Unterdrückung der IL-13Rezeptor-alpha2 Expression und Funktion erhält die körpereigene Immunabwehr gegen pulmonale Metastasierung beim Kolonkarzinom

Meeting Abstract

  • corresponding author S. Fichtner-Feigl - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • A. Kitani - National Institutes of Health, Laboratory of Host Defense, Bethesda, USA
  • W. Strober - National Institutes of Health, Laboratory of Host Defense, Bethesda, USA
  • H.J. Schlitt - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 02.-05.05.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. Doc06dgch4902

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2006/06dgch339.shtml

Veröffentlicht: 2. Mai 2006

© 2006 Fichtner-Feigl et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielf&aauml;ltigt, verbreitet und &oauml;ffentlich zug&aauml;nglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Gliederung

Text

Einleitung: Die körpereigene Immunabwehr gegen Tumorwachstum und Metastasenbildung wird durch humorale oder Zellkontakt-abhängige Mechanismen negativ beeinflusst. Die zytotoxische T-Zell-Reaktion gegen Tumorzellen kann insbesondere durch NKT-Zellen inhibiert werden. Hierbei induziert von NKT-Zellen sezerniertes IL-13 die Produktion von TGF-beta1, welches durch seine negative immun-modulatorische Aktivität die zytotoxische Kapazität von T-Zellen inhibiert und somit Tumorwachstum indirekt unterstützt.

Material und Methoden: Als Tiermodell wurde eine syngenes Tumormodel in Balb/C Mäusen verwendet. Durch die intravenöse Injektion einer Suspension von CT-26 Kolonkarzinomzellen (100µl, 0.25x106 Zellen) wird die Ausbildung pulmonaler Metastasen induziert. Die zytotoxische Aktivität wurde in einer ex vivo Ko-Kultur von T-Zellen und CT-26 Zellen durch einen Zytotoxizitäts-Assay auf Chemolumineszenzbasis bestimmt. Die Rezeptorexpression (IL-13Rezeptor-alpha1 und IL-13Rezeptor-alpha2) wurde durch Western Blot und RT-PCR ermittelt. Zur Bestimmung der Oberflächenantigene und TGF-beta1 Produktion wurden Zell-Subpopulationen durch FACS-Sorting isoliert und TGF-beta1 durch ELISA bestimmt.

Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass in vitro die Expression des IL-13Rezeptor-alpha2 abhängig ist von der gemeinsamen Stimulation von monozytären Zellen durch IL-13 und TNF-alpha und dass die Signaltransduktion des IL-13Rezeptor-alpha2 durch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors AP-1 vermittelt wird. In vivo konnte die Expression des IL-13Rezeptor-alpha2 mittels eines TNF-Rezeptor-Fusionsproteins (TNF-R-Fc) und die Signaltransduktion mittels AP-1 Decoy Oligonukleotide inhibiert werden. Diese negative Beeinflussung der IL-13Rezeptor-alpha2 Expression, als auch der Funktion konnte in vivo die pulmonale Metastasierung und das Überleben der Mäuse signifikant verbessern. Dieser klinischen Verbesserung liegt die Wiederherstellung der zytotoxischen Kapazität von CD8+ T-Zellen zu Grunde, ein Phänomen welches durch die Suppression des IL-13Rezeptor-alpha2 erreicht werden konnte. Zusätzlich konnten wir die IL-13Rezeptor-alpha2 exprimierende Zelle als monocytäre Zelle mit der Antigenausprägung CD11bhigh und GR-1intermediate erstmalig definieren und auch deren Funktion als TGF-beta1 produzierende Zelle darlegen.

Schlussfolgerung: Erstmalig konnte die zentrale Rolle des IL-13Rezeptor-alpha2 in der Regulation der körpereigenen Tumorabwehr aufgezeigt werden. Durch die Möglichkeit die Expression und Signaltransduktion dieses Rezeptors zu beeinflussen eröffnet sich eine spezifische Therapiestrategie zur Verhinderung von Metastasenbildung.