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123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

02. bis 05.05.2006, Berlin

Anti-tumorigene und anti-angiogenetische Wirkung des Immunsuppressivums FTY720

Meeting Abstract

  • G. Schmid - Chirurgische Klinik und Poliklinik, LMU München, Klinikum Großhadern, München, Deutschland
  • M. Guba - Chirurgische Klinik und Poliklinik, LMU München, Klinikum Großhadern, München, Deutschland
  • A. Papyan - Chirurgische Klinik und Poliklinik, LMU München, Klinikum Großhadern, München, Deutschland
  • I. Ischenko - Chirurgische Klinik und Poliklinik, LMU München, Klinikum Großhadern, München, Deutschland
  • C.J. Bruns - Chirurgische Klinik und Poliklinik, LMU München, Klinikum Großhadern, München, Deutschland
  • K.W. Jauch - Chirurgische Klinik und Poliklinik, LMU München, Klinikum Großhadern, München, Deutschland
  • C. Heeschen - Chirurgische Forschung, LMU München, Klinikum Großhadern, München, Deutschland
  • corresponding author C. Graeb - Chirurgische Klinik und Poliklinik, LMU München, Klinikum Großhadern, München, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 02.-05.05.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. Doc06dgch5651

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2006/06dgch168.shtml

Veröffentlicht: 2. Mai 2006

© 2006 Schmid et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Das Auftreten von Neoplasien nach erfolgreicher Organtransplantation stellt für dieses Patientenkollektiv eine ständige Bedrohung dar. Das Immunsuppressivum FTY720 induziert Apoptose in aktivierten Lymphozyten und reduziert deren Konzentration im peripheren Blut durch Inhibierung der Ausschleusung aktivierter Lymphozyten aus den efferenten Lymphgefäßen. Dieser Effekt wird durch eine agonistische Blockade des Sphingosin-1-Phosphat Rezeptors erreicht. Zudem konnte kürzlich gezeigt werden, dass FTY720 das Tumorwachstum und die Häufigkeit der Bildung von Metastasen verringert.

Material und Methoden: Um die pro-angiogenetischen Eigenschaften von FTY720 zu evaluieren, setzten wir Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) im Spheroid Modell ein. Ausserdem wurde in vivo ein Matrigel Plug Assay durchgeführt, um den Effekt von FTY720 (10 mg/kg/d) auf die Blutgefäßneubildung zu zeigen. Um den direkten Einfluss von FTY720 auf das Tumorwachstum zu verifizieren, injizierten wir Lewis Lung Carcinoma (LLC1) Zellen subkutan in den Rücken von syngenen C57BL/6 Mäusen. Nach Ausbildung eines tastbaren Tumors wurden die Versuchstiere randomisiert und mit FTY720 oder einer Trägerlösung behandelt.

Ergebnisse: FTY720 zeigte einen starken anti-angiogentischen Effekt in vitro. Die Sprossung von VEGF-stimulierten HUVEC Spheroiden wurde schon in nanomolaren FTY720-Konzentrationen signifikant inhibiert (10nM: –73.4±12.7 % relativ zur Kontrolle; P<0.001). Zur Klärung eines möglichen molekularen Mechanismus konnten wir zeigen, dass ein CXCR4 neutralisierender Antikörper die anti-angiogenetischen Eigenschaften von FTY720 aufheben konnte (Isotyp Antikörper: –39.5±22.1 % relativ zur Kontrolle; CXCR4 Antikörper: +38.8±26.9 %; P<0.001 gegenüber Isotyp). Unter Verwendung eines in vivo Matrigel Plug Assay konnten wir nachweisen, dass der Einsatz von 10 mg/kg/d FTY720 die Angiogenese in diesem Modell sehr stark inhibiert (–87.7±8.4 %). FTY720 führt auch zu einer dosisabhängigen Verlangsamung des Tumorwachstums wobei eine maximale Inhibierung bei 10 mg/kg/d (–53.3±28.1 % im Vergleich zur Kontrolle) erreicht wurde.

Schlussfolgerung: FTY720 zeigt eine starke anti-angiogenetische Wirkung in vitro und in vivo die auch zu einer signifikanten Reduktion des Tumorwachstums im Tiermodell führt. Diese anti-angiogenetischen Eigenschaften werden über eine Aktivierung von CXCR4 vermittelt, einem spezifischen Rezeptor für den Stromal Cell-Derived Factor-1. Daher scheint eine Behandlung von Risikopatienten mit FTY720, ggf. auch in Kombination mit anderen Immunsuppressiva mit anti-tumorigenen Eigenschaften, wie etwa mTOR Inhibitoren, als vielversprechend, um der Entstehung bzw. dem Wiederauftreten von Neoplasien unter chronischer Immunsuppression entgegenzuwirken.