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122. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

05. bis 08.04.2005, München

Regulation der anti-Tumor-Immunantwort bei Patienten mit kolorektalem Karzinom

Meeting Abstract

  • corresponding author M. Büter - Universitätsklinikum Würzburg, Chirurgische Klinik I, Würzburg
  • M. Gasser - Universitätsklinikum Würzburg, Chirurgische Klinik I, Würzburg
  • C. Gerstlauer - Universitätsklinikum Würzburg, Chirurgische Klinik I, Molekulare Onkoimmunologie, Würzburg
  • M. Grimm - Universitätsklinikum Würzburg, Chirurgische Klinik I, Molekulare Onkoimmunologie, Würzburg
  • E. Nichiporuk - Universitätsklinikum Würzburg, Chirurgische Klinik I, Molekulare Onkoimmunologie, Würzburg
  • A. Thiede - Universitätsklinikum Würzburg, Chirurgische Klinik I, Würzburg
  • H.-J. Gassel - Universitätsklinikum Würzburg, Chirurgische Klinik I, Würzburg
  • D. Meyer - Universitätsklinikum Würzburg, Chirurgische Klinik I, Würzburg
  • A.M. Waaga-Gasser - Universitätsklinikum Würzburg, Chirurgische Klinik I, Molekulare Onkoimmunologie, Würzburg

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 122. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 05.-08.04.2005. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2005. Doc05dgch3578

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2005/05dgch356.shtml

Veröffentlicht: 15. Juni 2005

© 2005 Büter et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Trotz radikaler chirurgischer Resektion kommt es bei Patienten mit kolorektalem Karzinom häufig zum Tumorrezidiv. In unserem Patientenkollektiv (n=74) erlitten innerhalb von 3 Jahren 18% der Patienten ein Tumorrezidiv nach kurativer R0-Resektion. Eine mögliche Erklärung dafür wird in einer Modulation der anti-Tumor-Immunantwort gesehen, die eine vollständige immunologische Tumorzerstörung verhindert. Regulatorische T-Lymphozyten (TReg) spielen hierbei eine wesentliche Rolle. Der Nachweis dieser Zellen und deren gesteigerte IL-10 Produktion könnte die hohe Rezidivrate in Patienten mit kolorektalem Karzinom erklären. Ziel unserer Untersuchungen war es daher, die tumorspezifische Immunantwort in Patienten mit kolorektalem Karzinom stadienabhängig (UICC I-IV) zu untersuchen und im Blut und Tumor vorhandene T-Zellen sowohl morphologisch als auch funktionell zu charakterisieren. Als tumorspezifisches Antigen wurde das Tumorsuppressorgen p53 gewählt, da es in bis zu 60% aller kolorektalen Karzinome überexprimiert wird.

Material und Methoden

Von den 74 Patienten mit kolorektalem Karzinom befanden sich 21% im Stadium UICC I, 26% in UICC II, 26% in UICC III und 27% in UICC IV. Präoperativ gewonnene periphere Blutlymphozyten (PBLs) dieser Patienten wurden mit überlappenden synthetischen Peptidfragmenten der gesamten Wildtyp-p53-Proteinsequenz stimuliert und anhand der resultierenden Zytokinproduktion (IL-10, IFN-γ) verglichen (ELISPOT, ELISA). Sowohl Cytospinpräparate der PBLs als auch Tumorgewebe wurden immunhistologisch in Einzel- und Doppelfärbung charakterisiert. Spezifische p53-Mutationen und die Expression von TReg spezifischen Genen im Tumorgewebe wurden mittels Real Time PCR analysiert.

Ergebnisse

Es zeigt sich, dass sich die p53-Peptide, die eine IFN-γ Produktion hervorrufen, von denen unterscheiden, die eine IL-10 Expression provozieren. Unabhängig von spezifischen p53 Mutationen spielt dabei das UICC-Stadium für die IL-10-Produktion eine besondere Rolle. So produzieren nach Peptid-Stimulation T-Zellen von Patienten der UICC Stadien III und IV wesentlich mehr IL-10 als T-Zellen von Patienten der Stadien I und II. Für die IFN-γ Produktion findet sich keine Korrelation mit dem UICC Stadium. Die immunhistologischen Untersuchungen zeigen, dass Patienten höherer Stadien (UICC III/IV) mehr TReg (CD4+CD25+) und eine stärkere p53-Akkumulation im Tumor aufweisen als Patienten niedrigerer Stadien (p53: UICCI/II: 22,2%, UICC III/IV: 75,6%; CD4/CD25: UICC I/II: 33,3%, UICC III 66,7%, UICC IV 100% pos. Zellen). Die Expression TReg spezifischer Gene (CD4, CD25, Foxp3, GITR, GATA-3) im Tumor korreliert ebenso mit dem UICC Stadium.

Schlussfolgerung

p53 induziert sowohl eine IFN-γ als auch eine IL-10 Expression. Das Überwiegen der IL-10-Produktion deutet darauf hin, dass p53 spezifische TReg direkt an der Modulation einer erfolgreichen Tumor-Immunabwehr beteiligt sind. Sowohl die IL-10 Spiegel im Blut als auch die Expression TReg spezifischer Gene im Tumor korrelieren mit dem Stadium der Erkrankung. Dies scheint die schlechte Prognose und hohe Rezidivhäufigkeit von Patienten mit bereits weit fortgeschrittenen Karzinomen zu erklären. Unsere Ergebnisse eröffnen darüber hinaus neue Therapieoptionen: Eine Verschiebung der anti-Tumor-Immunantwort hin zur vollständigen immunologischen Tumorzerstörung wäre in Form einer spezifischen anti-IL-10 Antikörperapplikation oder einer gezielten Depletion der tumorspezifischen TReg denkbar.