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122. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

05. bis 08.04.2005, München

Die bei allogenen und syngenen Transplantaten akzelerierte Abstoßung durch lokale Interferon-γ Perfusion wird durch die Induktion immunologischer Toleranz verhindert: Untersuchungen im Großtiermodell

Meeting Abstract

  • corresponding author R. Hoerbelt - Klinik für Allgemein- und Thoraxchirurgie, Justus-Liebig-Universität, Gießen, Deutschland
  • T. Shoji - Transplantation Biology Research Center, Massachusetts General Hospital / Harvard University, Boston, USA
  • D.R. Johnston - Transplantation Biology Research Center, Massachusetts General Hospital / Harvard University, Boston, USA
  • L.C. Benjamin - Transplantation Biology Research Center, Massachusetts General Hospital / Harvard University, Boston, USA
  • W. Padberg - Klinik für Allgemein- und Thoraxchirurgie, Justus-Liebig-Universität, Gießen, Deutschland
  • D.H. Sachs - Transplantation Biology Research Center, Massachusetts General Hospital / Harvard University, Boston, USA
  • J.C. Madsen - Transplantation Biology Research Center, Massachusetts General Hospital / Harvard University, Boston, USA

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 122. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 05.-08.04.2005. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2005. Doc05dgch3446

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2005/05dgch340.shtml

Veröffentlicht: 15. Juni 2005

© 2005 Hoerbelt et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

In der vorliegenden Arbeit wurde der Effekt von intrakoronaren IFN-γ Infusionen auf die Abstoßung von Herztransplantaten in Miniaturschweinemodellen verzögerter Abstoßung, syngener Transplantation und Toleranz untersucht.

Material und Methoden

Unter der Verwendung von MHC-homozygoten Miniaturschweinen wurden MHC-Klasse I inkompatible, heterotope Herztransplantationen durchgeführt. Im Modell der verzögerten Abstoßung wurden die Empfängertiere für 12 Tage mit Cyclosporin A (CyA; 12-20 mg/d i.v.; Talspiegel = 400-800 ng/ml) behandelt. Im etablierten Toleranz-Modell wurde durch eine zusätzliche simultane Nierentransplantation Toleranz erzeugt. Für syngene Herz-transplantationen wurden neuerdings verfügbare Inzucht-Miniaturschweine (G8) verwendet, die entsprechend der vorbeschriebenen Experimente kurzzeitig mit CyA behandelt wurden. Die transplantierten Herzen wurden über in die Arteria koronaria sinister eingelegte Katheter-Systeme kontinuierlich mit porcinem IFN-γ (100-200 ng/d) oder Carrier (Kontrollen) perfundiert. Der Grad der akuten Abstoßung wurde anhand serieller offen-chirurgischer Biopsien bestimmt. Der Studienendpunkt war der postoperative Tag 100 oder der Tag des Transplantversagens. Zur Bestimmung der anti-Spender- und -3rd-Party Reaktivität peripherer Lympho-zyten wurden in regelmäßigen Abständen Cell-mediated Lympholysis (CML)-Assays durchgeführt. Die Produktion Spender-spezifischer IgG und IgM-Antikörper wurde seriell durch die indirekte Flusszytometrie untersucht.

Ergebnisse

Verglichen mit den Kontrolltieren (n=3) führte die intrakoronare Perfusion mit IFN-γ im Modell der verzögerten Abstoßung (n=3) zu einem signifikant verminderten Transplantatüberleben (mittlere Überlebenszeit = 19±7.21 vs. 38±8.19 Tage, p=0.025). Die Empfänger der experimentellen Gruppe entwickelten noch unter Immunsuppression mit CyA Spender-spezifische IgM Antikörper. Während syngene Transplantate bei Kontrollexperimenten ohne IFN-γ (n=2) nach >300 Tagen ohne Zeichen akuter Abstoßung explantiert werden konnten, führte die Perfusion mit IFN-γ (n=3) bei allen Tieren zu Transplantversagen (mittlere Überlebenszeit = 19±8.7 vs. >300 Tage). Die syngenen Transplantate zeigten dabei das typische Bild akuter Abstoßung mit im Verlauf zunehmender interstitieller Infiltration. Im Gegensatz dazu bewirkte die Toleranz-Induktion durch eine kombinierte Herz-Nierentransplantation die Langzeitakzeptanz aller IFN-γ-perfundierten Herztransplantate (n=3) identisch mit den Kontrollexperimenten (n=3; Überlebenszeit >100 Tage). Die toleranten Tiere zeigten eine spenderspezifische Hyporeaktivität in CML Assays und entwickelten keine spenderreaktiven Antikörper.

Schlussfolgerung

Wir konnten zeigen, dass die lokale Applikation von IFN-γ die Abstoßung von allogenen und syngenen Herztransplantaten signifikant beschleunigt bzw. induziert. Interessanterweise wurde dieser Effekt durch die Erzeugung immunologischer Toleranz aufgehoben. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass die Hochregulierung von tolerogenen Cytokinen im akzeptierten Transplantat, wie etwa Interleukin 10, die Effekte des IFN-γ inhibiert. Unsere Ergebnisse verdeutlichen die Robustheit von Toleranz gegen einen starken proinflammatorischen Stimulus im klinisch relevanten Großtiermodell und unterstreichen die Bedeutung von Toleranz-Strategien für die klinische Transplantation.