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122. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

05. bis 08.04.2005, München

Anti-thrombogene Wirkung des Proinsulin-Spaltproduktes C-Peptid in diabetischen und nicht-diabetischen Tieren

Meeting Abstract

  • corresponding author N. Lindenblatt - Abteilung für Experimentelle Chirurgie, Universität Rostock, Rostock
  • B. Braun - Abteilung für Experimentelle Chirurgie, Universität Rostock, Rostock
  • M. D. Menger - Institut für Klinisch-Experimentelle Chirurgie, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar
  • E. Klar - Abteilung für Allgemeine Chirurgie, Thorax-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, Universität Rostock, Rostock
  • B. Vollmar - Abteilung für Experimentelle Chirurgie, Universität Rostock, Rostock

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 122. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 05.-08.04.2005. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2005. Doc05dgch2780

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2005/05dgch021.shtml

Veröffentlicht: 15. Juni 2005

© 2005 Lindenblatt et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Makro- und Mikroangiopathien mit der Konsequenz einer vielfach erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität stellen ein wesentliches Problem für den diabetischen Patienten dar. Durch vermehrte Synthese von Faktor VII, Thrombin, Gewebefaktor und Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) ist der diabetische Patient bei gleichzeitig erniedrigten Konzentrationen an anti-koagulativen Faktoren durch eine ’pathologische’ Gerinnungsaktivierung gekennzeichnet. Zusätzlich ist die Plättchenaggregation durch erhöhte GPIIb/IIIa Expression und alterierte Calciumhomöostase verstärkt. Gabe des Proinsulin-Spaltproduktes C-Peptid führte bei diabetischen Patienten zur Verbesserung der Mikrozirkulation von Haut und Muskel. Gleichzeitig konnte im Tiermodell durch C-Peptid eine Reduktion der Thrombin-induzierten Leukozyten-Endothelzell-Interaktion mit vermehrter NO-Freisetzung und verminderter Expression von endothelialem P-Selektin und ICAM-1 nachgewiesen werden. Ziel der vorliegenden Studie an diabetischen Mäusen war es daher zu untersuchen, inwieweit C-Peptid eine anti-thrombogene Wirkung hat.

Material und Methoden

Im Modell der Cremastermuskelpräparation der Maus (Ketamin/Xylazin-Anästhesie 90mg bzw. 25mg/kg ip) wurde die Kinetik der Bildung von, durch Superfusion mit FeCl3-induzierten, mikrovaskulären Thromben mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie in diabetischen und nicht-diabetischen Tieren nach systemischer Gabe von C-Peptid in niedriger (7nmol/kg) und hoher Dosierung (70nmol/kg) bzw. nach Gabe äquimolarer Mengen an Hitze-inaktiviertem C-Peptid (Kontrollen) quantitativ analysiert. Die Induktion des Diabetes mellitus erfolgte durch Gabe von 40mg/kg Streptozotozin an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Nach 40 Tagen wurde die diabetische Stoffwechsellage repetitiv durch Glucosurie und Hyperglykämie bestätigt. Zusätzlich wurden durchflußzytometrische Analysen zur thrombozytären P-Selektin und GPIIb/IIIa Expression sowie immunhistochemische Analysen der endothelialen PAI-1-Expression im Cremastermuskel durchgeführt.

Ergebnisse

C-Peptid in hoher, nicht aber niedriger Dosierung führte gegenüber inaktiviertem C-Peptid zu einer signifikanten Verzögerung der Thrombusbildung in Venolen und Arteriolen bei diabetischen Tieren (komplette Okklusionszeit von Venolen und Arteriolen: 1171±233s und 1317±218s vs. Kontrolle: 496±50s und 488±50s; p<0,05) wie auch bei nicht-diabetischen Tieren (komplette Okklusionszeit von Venolen und Arteriolen: 1063±286s und 908±289s vs. Kontrolle: 367±48s und 382±59s; p<0,05). Die endotheliale PAI-1 Expression war in den C-Peptid-behandelten diabetischen wie nicht-diabetischen Tieren gegenüber Kontrolltieren deutlich reduziert. C-Peptid führte zur leichten, aber signifikanten Reduktion der Expression von GPIIb/IIIa und P-Selektin ruhender Plättchen, während bei gleichzeitiger Maximalstimulierung der Plättchen mit Thrombinrezeptor-aktivierendem Peptid (TRAP) C-Peptid diesen Effekt verlor.

Schlussfolgerung

Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse weisen auf eine anti-thrombogene Wirkung von C-Peptid in vivo hin. Inwieweit diese auf der reduzierten PAI-1-Expression beruht, ist Gegenstand weiterführender aktueller Arbeiten. Die Studie stellt eine vielversprechende Grundlage für den zukünftigen Einsatz von C-Peptid zur Verbesserung der Rheologie und Mikrozirkulation beim diabetischen Patienten dar.