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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Die Kombination aus systemisch verabreichtem adenoviralen p53 Gentransfer und 2-Methoxyestradiol führt zu additiver Tumorhemmung in vivo

Vortrag

  • presenting/speaker Guido Schumacher - Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Charitè der Humboldt Universität, Berlin, Deutschland
  • M. Kataoka - 1st Dept. of General Surgery, Okayama University, Okayama, Japan
  • T. Mukhopadhyay - Dept of Thoracic and Cardiovasc. Surgery, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
  • P. Neuhaus - Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Charitè der Humboldt Universität, Berlin, Deutschland
  • J.A. Roth - Dept of Thoracic and Cardiovasc. Surgery, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch0146

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch413.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Schumacher et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Die niedrige Rate des Genproduktes im Zielorgan führte im Allgemeinen zu enttäuschenden Ergebnissen beim Versuch des systemischen Gentransfers mit adenoviralen Vektoren. Eine Möglichkeit, das Tumorsuppressorgen p53 nach adenoviralem Gentransfer zu stabilisieren und damit die Konzentration zu erhöhen, ist die Kombination mit dem physiologischen Östrogenmetaboliten 2-Methoxyestradiol (2-ME).

Material und Methoden

Nach i.v. Injektion bei Nacktmäusen von 2 x 106 A549 Zellen (Bronchialkarzinomzellen) wurden in allen Tieren Lungenmetastasen induziert. Die Therapie wurde mit p53 exprimierenden Adenoviren (Ad-p53) in einer Menge von 5 x 109 pfu an den Tagen 5, 7 und 9 nach Zellinjektion systemisch intravenös durchgeführt. Außerdem verabreichten wir 1mg pro Tag 2-Methoxyestradiol per os täglich für 3 Wochen. Nach 3 Wochen wurden die Tiere getötet und die Lungen auf Metastasenzahl und -größe untersucht. Immunhistochemisch wurde die Menge des intrazellulären p53 Proteins bestimmt.

Ergebnisse

Ad-p53 alleine ergab keine signifikante Wachstumshemmung, 2-ME alleine hingegen führte zu einer reduzierten Metastasenanzahl um 42.3% (p < 0.0001). Wir sahen einen mehr als additiven Effekt auf die Anzahl der Tumorknoten in der Kombination aus 2-ME und Ad-p53 gegenüber den einzelnen Komponenten alleine. Die Kombinationstherapie aus beiden Komponenten ergab eine Reduktion der Metastasenzahl um 72.6% gegenüber der Kontrollgruppen (p < 0.05 gegen 2-ME alleine). Auch die Durchmesser der Tumorknoten waren in der Kombinationsbehandlung gegenüber den Kontrollgruppen deutlich reduziert. Während in den unbehandelten Tieren der mittlere Durchmesser der Tumorknoten 245µM betrug, lag er in der 2-ME alleine Gruppe bei 108µm und in der Kombinationsgruppe aus 2-ME und Ad-p53 bei 54µm (p = 0.0001). Dadurch kann man eine Reduktion der Gesamttumorlast um das 336-fache gegenüber der Kontrollgruppe errechnen. Die p53 Konzentrationen in den Metastasen zeigte eine signifikant verstärkte Expression, wenn Ad-p53 mit 2-ME kombiniert wurde.

Schlussfolgerung

Die verstärkte p53 Expression in den mit 2-ME behandelten Gruppen wird auf eine Stabilisierung des p53 Proteins durch 2-ME zurückgeführt. Diese Daten zeigen erstmalig, daß eine systemische Administration von Adenoviren zur Tumortherapie einen Effekt zeigt, was sich auf die klinische Anwendung auswirken könnte.