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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Genexpressionsanalysen beim kolorektalen Karzinom: statistische Auswertung und potentielle prognostische Bedeutung

Vortrag

  • presenting/speaker Jörn Gröne - Chirurgische Klinik I, Campus Benjamin Franklin, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Deutschland
  • B. Mann - Klinik für Allgemein- und Visceralchirurgie, Coloproktologie, Augusta-Kranken-Anstalt, Bochum, Deutschland
  • E. Staub - MPI für Molekulare Genetik, Berlin, Deutschland
  • M. Heinze - Chirurgische Klinik I, Campus Benjamin Franklin, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Deutschland
  • I. Klaman - metaGen Pharmaceuticals GmbH, Berlin, Deutschland
  • A. v. Drygalski - metaGen Pharmaceuticals GmbH, Berlin, Deutschland
  • K. Hermann - metaGen Pharmaceuticals GmbH, Berlin, Deutschland
  • T. Brümmendorf - metaGen Pharmaceuticals GmbH, Berlin, Deutschland
  • H. J. Buhr - Chirurgische Klinik I, Campus Benjamin Franklin, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch0222

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch409.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Gröne et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Microarray basierte Genexpressionsanalysen wurden experimentell bereits bei verschiedenen Tumorentitäten für die prognostische Klassifizierung erfolgreich eingesetzt. Die Verarbeitung der dabei anfallenden riesigen Datenmengen stellt immer noch eine große Herausforderung dar. Bei einer Vielzahl von unterschiedlichen statistischen Ansätzen ist bislang kein Verfahren etabliert. Ziel der Arbeit war die Identifikation und Validierung von potentiell prognostisch bedeutsamen Gensignaturen beim kolorektalen Karzinom und die Etablierung des verwendeten statistischen Ansatzes.

Material und Methoden

Hybridisierung von 70 mikrodisseziierten (UV-Laser-gestützte Mikrodissektion) kolorektalen Karzinomen (UICC I n=10, UICC II n= 25, UICC III n= 27, UICC IV n=8) und 28 korrespondierenden Normalepithelproben in Affymetrix-Technologie auf U133A nach linearer Amplifikation der mRNA über 3 Runden. Verarbeitung der Expressionssignale, Genselektion (unidirektionale Tests). Suche nach prognostisch relevanten Gensignaturen (Classifier) im Trainings-Set (n=25) durch Anwendung von K-Nearest-Neighbour Klassifikations-Alghorrhytmen (KNN). Überprüfung der Reproduzierbarkeit mit Hilfe eines nicht überlappenden Test-Sets (n=45). Um die Signifikanz der Ergebnisse zu testen, wurden die Classifier zusätzlich an einem zufälligen, sog. permutierten Test-Set getestet.

Ergebnisse

Die 250 besten Classifier zeigten im Trainings-Set (blaue Kurven) sehr gute Klassifizierungen (99% korrekt) für die Unterscheidung von Normal- und Tumorgewebe (N / T-Classifier, Abb. A), als auch für die Unterscheidung von nicht metastasierten UICC-Stadien I / II vs. metastasierte UICC Stadien III / IV (UICC I / II vs. III / IV-Classifier, Abb.B). Im Test-Set (pinke Kurven) zeigte der N vs. T-Classifier eine gute Reproduzierbarkeit (90%), wohingegen der UICC I / II vs. III / IV-Classifier nur 60% erreichte. Der UICC I / II vs. III / IV-Classifier zeigte gegenüber dem zufälligen Test-Set (gelbe Kurven) keine signifikante Verbesserung der Reproduzierbarkeit.

Schlussfolgerung

1. Durch Microarray basierte Genexpressionsanalysen können beim kolorektalen Karzinom reproduzierbare Gensignaturen identifiziert werden, die Normal- und Tumorgewebe klassifizieren. 2. Es ist jedoch mit dem hier gezeigten statistischen Ansatz nicht gelungen, hoch reproduzierbare Classifier für bekannten Prognoseparameter zu identifizieren. 3. Mögliche Ursachen liegen zum einen in dem Missverhältnis zwischen Expressionsdaten und der limitierten Anzahl an Experimenten und zum anderen in dem verwendeten statistischen Ansatz begründet.

[Abb. 1]