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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

CpG-Oligonukleotide hemmen das Wachstum orthotoper Pankreaskarzinome auch im immundefizienten Mausmodell

Vortrag

  • presenting/speaker Jürgen Tepel - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätslinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • M.-L. Kruse - I. Medizinische Klinik, Universitätslinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • O. Dagvadorj - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätslinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • M. Kapischke - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätslinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • A. Leins - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätslinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • B. Sipos - Institut für Pathologie, Universitätslinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • B. Kremer - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätslinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • H. Kalthoff - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätslinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch1053

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch231.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Tepel et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Die hohe Rate an Lokalrezidiven nach Duodenopankreatektomie verlangt nach neuen adjuvanten Therapiekonzepten. Für modifizierte Oligodesoxynukleotide (ODN) konnte eine Inhibition des Tumorwachstums im präklinischen Modell gezeigt werden. Ziel der vorliegenden Studie war es, die potentielle Wirksamkeit von ODN zu untersuchen, welche unmethylierte Cytidin-Guanosin Dinukleotide (CpG-Motive) enthalten, die als Immunstimmulatoren gelten.

Material und Methoden

An PancTu1-Zellen in vitro wurde nach Behandlung mit 2,5µM oder 5,0µM CpG-1826 für 24h und 48h die DNA-Synthese durch [3H]-Thymidin-Einbau gemessen. Die Zellvitalität wurde durch Formazanbildung im colorimetrischen Test bestimmt (easy4youTM). Zur Analyse des Zelltodes wurde die DNA-Fragmentierung untersucht (JAM-[3H]-Thymidin-Inkorporationsassay). Die in vivo Testung erfolgte in einem orthotopen Pankreas-Xenotransplantionsmodel in SCID-beige- und NUDE-Mäusen mit einer Dosierung von 3mg/kg bei 3-Tage-Intervallbehandlung. Die verwendeten Oligonukleotide waren CpG-1826 sowie ein (random) Kontroll-ODN.

Ergebnisse

In vitro wurde für CpG-1826 und Kontroll-ODN eine starke Hemmung der DNA-Synthese festgestellt, jedoch konnte weder für CpG-1826 noch für das Kontroll-ODN eine signifikante Inhibition der Zellvitalität (EZ4U) oder eine Induktion von Apoptose (JAM-Assay) beobachtet werden. Diese Befunde müssen als Ergebnis eines CpG-1826-vermittelten Zellzyklusarrest interpretiert werden. In vivo zeigte CpG-1826 eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums (bis 50%) verglichen mit der Kontrolle (Kontroll-ODN und NaCl). Die Hemmung des Tumorwachstums war in NUDE-Mäusen nur geringfügig stärker ausgeprägt als in SCID-beige-Tieren. Die Behandlung der Tiere mit CpG-1826 führte zur Ausbildung einer Splenomegalie (bis 700%) und Hepatomegalie (bis 50%) als deutliche Nebeneffekte.

Schlussfolgerung

CpG-ODN induzieren eine signifikante Wachstumshemmung in orthotop xenotransplantierten Pankreastumoren im Mausmodell. Da die verwendeten Mausstämme (NUDE und SCID-beige) jeweils immundefizient sind, kann die hier beobachtete Hemmung des Tumorwachstums nicht allein mit dem bislang bekannten Modus der Immunstimulation durch CpG-ODN erkärt werden. Der in vitro Befund der DNA-Synthese-Hemmung bei unveränderter Vitalität ist ein Hinweis darauf, dass die Tumorzellen direkt betroffen sind, und akzessorische Effekte z.B. von Stromazellen in vivo den CpG-Effekt verstärken.