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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Einfluss der Calpaininhibition auf den durch Ischämie und Reperfusion induzierten myocardialen Zellschaden im Schweinemodell

Vortrag

  • presenting/speaker Philipe Khalil - Chirurgische Klinik und Poliklinik - Innenstadt, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, München, Deutschland
  • M. Siebeck - Chirurgische Klinik und Poliklinik - Innenstadt, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, München, Deutschland
  • M. Pollhammer - Chirurgische Klinik und Poliklinik - Innenstadt, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, München, Deutschland
  • R. Huss - Pathologisches Institut der Ludwig-Maximilians-Universität München, München, Deutschland
  • C. Neuhof - Funktionsbereich Klinische Pathophysiologie am Zentrum für Innere Medizin, Justus-Liebig Universität Giessen, Giessen, Deutschland
  • A. Möller - Neuroscience Discovery Research, Abbott GmbH & Ko. KG, Ludwigshafen, Deutschland
  • H. Neuhof - Funktionsbereich Klinische Pathophysiologie am Zentrum für Innere Medizin, Justus-Liebig Universität Giessen, Giessen, Deutschland
  • H. Fritz - Chirurgische Klinik und Poliklinik - Innenstadt, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, München, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch0968

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch210.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Khalil et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Calpaine sind Ca2+-abhängige Cysteinproteasen, deren Aktivität für zellulärer Prozesse wie Zellteilung, -differenzierung oder -abbau erforderlich ist. Eine unkontrollierte Calpainaktivierung hingegen scheint in der Pathogenese ischämieinduzierter Erkrankungen von Bedeutung. Weitgehend ungeklärt ist deren Einfluss auf den durch Ischämie und Reperfusion induzierten myocardialen Zellschaden und die damit verbundenen hämodynamischen Veränderungen. Ziel war es daher eine mögliche Cardioprotektion durch spezifische Calpaininhibition darzustellen.

Material und Methoden

In einer prospektiv randomesierten vehicle-kontrollierten Untersuchung wurden 21 Landschweine in 2 Gruppen aufgeteilt. Der R. interventricularis anterior wurde nach ca. 40-50% seines Verlaufes für 45-min occludiert und anschliessend für 6-h reperfundiert. In der Calpaingruppe wurde 1.0 mg/kg des membranpermeablen Calpaininhibitors A-705253 15-min vor Ischämiebeginn als Bolus gegeben und zur Aufrechterhaltung eines ausreichenden Serumspiegels 1.0 mg/kg/h während Reperfusion i.v. verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten lediglich die Trägersubstanz. Die Infarktgröße wurde histochemisch mittels Triphenyltetrazolium-Methode und Planimetrie quantitativ bestimmt. Serielle hematoxylin-eosin gefärbter Schnitte wurden zur Validierung des histochemischen Ergebnisses angefertigt. Als hämodynamische Parameter wurden Herzfrequenz (HR), mittlerer aortaler Blutdruck (PAOmean), zentralvenöser- (CVP) sowie links atrialer Druck (LAP) und als Maß der linsventrikulären Kontraktilität dP/dtmax kontinuierlich gemessen. Die Daten wurden auf Normalverteilung geprüft, wenn angemessen ein zweiseitiger t-Test zum Vergleich der Mittelwerte durchgeführt. Die Planimetriedaten wurden mittels Covarianzanalyse/ANCOVA ausgewertet. Ein alpha-Niveau von .05 wurde als statistisch signifikant betrachtet. Die planimetrische Auswertung erfolgte verblindet.

Ergebnisse

Ein Versuchstier verstarb vor Ischämieinduktion. Zehn Tiere pro Gruppe standen zur weiteren Auswertung zur Verfügung. Beide Gruppen zeigten einen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Infarktgrösse bezogen auf die area-at-risk (p=.009). Durch Calpaininhibition mit A-705253 konnte die Infarktgrösse im Vergleich zur Vehiclegruppe signifikant um 33% reduziert werden (p<.05). Die Histologie bestätigte das histochemische Ergebnis. Die ischämieassoziierten hämodynamischen Veränderungen konnten signifikant in der Behandlungsgruppe abgeschwächt werden, vorzugsweise während Ischämie und bis 2-h Reperfusion (p<.05-p<.001: LAP, CVP, PAOmean, HR) Nach 6-h Reperfusion war dP/dtmax in beiden Gruppen signifikant gegenüber den Ausgangswerten reduziert (p<.001), jedoch mit signifikant niedrigerem mittlerem dP/dtmax der Kontrollgruppe im Vergleich zur Behandlungsgruppe (p<.003).

Schlussfolgerung

Myocardprotektion kann durch Calpaininhibition erzielt werden. Die Calpaininhibition führt zu einer signifikanten Reduktion der Infarktgrösse und verbessert die globale hänodynamische Funktion während Ischämie und früher Reperfusion. Das Calpain-Calpastatin System scheint eine wichtige pathophysiologische Rolle im Rahmen des myocardialen Ischämie- und Reperfusionsschaden zu spielen.