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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Vergleichende Untersuchung der immunsuppressiven Potenz von Rapamycin und Tacrolimus unter Anwendung eines immunsuppressiven Fensters (WOFIE) am Beispiel der vollallogenen Herztransplantation in der Ratte

Vortrag

  • presenting/speaker Bettina Dreßke - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland
  • H. Rohlfing - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland
  • N. Zavazava - Department of Internal Medicine ( Allergy-Immunology-Faculty), University of Iowa, Iowa, USA
  • N.E. El Mokthari - Klinik für Kardiologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland
  • M.C. Thode - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland
  • B. Kremer - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland
  • F. Fändrich - Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch1136

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch115.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Dreßke et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Der tolerogene Effekt einer initialen immunsuppressiven Pause (WOFIE)unter Anwendung von Calcineurininhibitoren konnte inzwischen sowohl im Tiermodell als auch in der klinischen Anwendung erfolgreich gezeigt werden. Das Makrolid Rapamycin hat aufgrund seiner antiproliferativen Wirkung auf aktivierte T-Lymphozyten eine im Vergleich zu Calcineurininhibitoren deutlich erhöhte Potenz, akute Transplantatabstoßungen zu verhindern. In der nachfolgenden tierexperimentellen Untersuchung sollte die immunsuppressive Wirksamkeit von Rapamycin im Vergleich zu Tacrolimus unter Anwendung des WOFIE-Konzeptes überprüft werden.

Material und Methoden

Die heterotope Herztransplantation wurde in den folgenden Gruppen durchgeführt (n=6-8): (i)DA (RT1.avl)> LEW (RT1.l, unbehandelt, (ii)DA >LEW, Tacrolimus (2 mg/kg KG i.m.)Tag 0-4, (iii)DA > LEW, Tacrolimus Tag 0, 4-7, (iv)DA > LEW, Rapamycin (2 mg/kg KG i.p.)Tag 0-4, (v)DA > LEW, Rapamycin Tag 0, 4-7. Immunhistochemische Färbungen (APAAP) transplantierter Herzen sowie durchflußzytometrische Messungen, gemischte Lymphozytenkulturen (T-Zellproliferationsrate) und 51Chromfreisetzungsassays gegen YAC-1 Zielzellen aus isolierten Empfängermilzlymphozyten erfolgten 3, 7 und 14 Tage nach Transplantation.

Ergebnisse

Unter kontinuierlicher Immunsuppression während der ersten 5 Tage post transplantationem zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich der Transplantatüberlebenszeit (TÜLZ) zwischen den mit Rapamycin (TÜLZ 14.4 ± 1.2 Tage) und den mit Tacrolimus behandelten Tieren (TÜLZ 16.3 ± 3.0 Tage). Dahingegen führte die Unterbrechung der Tacrolimus-Immunsuppression für 72 Stunden nach Transplantation zu einer deutlichen Verlängerung der Überlebenszeit transplantierter Herzen (TÜLZ 34.5 ± 10.1 Tage in Gruppe (iii) versus 24.2 ± 1.7 Tage in Gruppe (v), p≤o.o5). Histologische Zeichen einer Transplantatabstoßung fanden sich in den intermittierend mit Rapamycin behandelten Tieren bereits 7 Tage nach Transplantation, während Myozytolysen unter intermittierender Tacrolimus-Immunsuppression auch nach 14 Tagen nur vereinzelt subendokardial nachweisbar waren. Interessanterweise zeigte nur die Tacrolimus-WOFIE-Gruppe in ihren transplantierten Herzen bereits initial eine deutliche Infiltration proliferierender monozytärer Zellen, welche sich diffus zwischen intakten Myozyten anordneten. Desweiteren fand sich nur unter Pausierung der Tacrolimus-Immunsuppression eine kontinuierlich erhöhte Proliferationsrate spenderspezifischer T-Lymphozyten in der Milz (Stimulationsindex 17.0 ± 3.2 in Gruppe (iii) versus einem Stimulationsindex von 5,4 ± 0.2 in Gruppe (v) 7 Tage nach Transplantation). Hingegen zeigten die mit Rapamycin behandelten Tiere auch unter Einhaltung einer immunsuppressiven Pause ebenso wie die kontinuierlich immunsupprimierten Gruppen eine erhöhte NK-Zellzytotoxizität.

Schlussfolgerung

Für die Induktion von Lanzeitorganakzeptanz entsprechend der WOFIE-Hypothese bedarf es einer aktiven Auseinandersetzung immunkompetenter Zellen von Spender und Empfänger in der initialen Phase nach Organtransplantation. Durch seine antiproliferative Wirkung auf aktivierte T-Lymphozyten vermindert Rapamycin im Gegensatz zu den Calcineurininhibitorenden den tolerogenen Effekt des immunsuppressiven Fensters.