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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Alloantigenspezifische Modulation der Immunantwort nach Transplantation: immundominante allogene Peptide besitzen wichtige Aminosäurepositionen für die Bindung an MHC-Klasse-II und T-Zellrezeptor

Vortrag

  • presenting/speaker Wolfgang Timmermann - Chirurgische Universitätsklinik und Poliklinik, Würzburg, Deutschland
  • G. Sitaru - Experimentelle Transplantationsimmunologie der Chirurgischen Universitätsklinik und Poliklinik, Würzburg, Deutschland
  • C. Tiurbe - Experimentelle Transplantationsimmunologie der Chirurgischen Universitätsklinik und Poliklinik, Würzburg, Deutschland
  • K. Ulrichs - Experimentelle Transplantationsimmunologie der Chirurgischen Universitätsklinik und Poliklinik, Würzburg, Deutschland
  • C. Otto - Experimentelle Transplantationsimmunologie der Chirurgischen Universitätsklinik und Poliklinik, Würzburg, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch0702

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch114.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Timmermann et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Die Transplantation MHC-differenter Organe führt zur Aktivierung von T-Lymphozyten des Empfängers. Die Abstoßung wird insbesondere von solchen Peptiden dominiert, die aus den Spender-MHC-Molekülen durch Prozessierung entstanden sind. Diese sog. Allo-MHC-Peptide werden durch empfängereigene antigenpräsentierende Zellen über MHC-Klasse-II Moleküle den eigenen T-Lymphozyten präsentiert. Die so aktivierten T-Lymphozyten kontrollieren verschiedenste zur Transplantatzerstörung führende Effektorzellen. Durch den Vergleich der Aminosäuresequenz von MHC-Klasse-I von Spender (Wistar Furth) und Empfänger (Lewis) konnten wir das für alloreaktive Lewis T-Lymphozyten immundominante Allo-MHC-Peptid P1 identifizieren. Wir untersuchten, auf welche Weise P1 die Alloimmunantwort und damit die Transplantatabstoßung induziert. Hierzu identifizierten wir in P1 die für die Bindung an den T-Zellrezeptor und an die MHC-Klasse-II Moleküle notwendigen Aminosäuren. Die Suche nach solchen Kontaktstellen erlaubt es, diese Bereiche anschließend gezielt zu modifizieren, um entweder die Erkennung durch den T-Zellrezeptor zu beeinflussen, oder um die Affinität zum MHC zu verstärken. Diese Vorgehensweise eröffnet Perspektiven für eine antigenspezifische Therapie.

Material und Methoden

Lewis (LEW, RT1l) Ratten werden mit jeweils 100 µg folgender Peptide immunisiert: P1, das die Abstoßung von heterotopen Herztransplantaten von Wistar Furth (WF, RT1u) Spendern beschleunigt (4,5 - 0,5 Tage im Vergleich zu nicht-immunisierten Tieren mit 7,0 - 0,8 Tage). A1.5, eine Variante vom P1, die an Position 5 die auch in P1 befindliche allogene Aminosäure Leucin trägt. A1.1, ebenfalls eine Variante von P1, die an Position 9 und 10 die ebenfalls in P1 befindlichen allogenen Aminosäuren Leucin und Threonin trägt. Während A1.5 keinen Einfluss auf die Transplantatabstoßung hat, reduziert A1.1 die Transplantatfunktionszeit (5,2 - 0,5 Tage).

Ergebnisse

Der immuninhibitorische Effekt der P1-Variante A1.5 könnte sowohl durch ein negatives Signal am T-Zellrezeptor als auch durch Kompetition am MHC-Klasse-II Molekül zustande kommen. Während A1.5 keinen Effekt im T-Zellrezeptor-Bindungsassay zeigte, war dieses Peptid erfolgreich im MHC-Kompetitionsassay. Hier konnte die Reaktivierung P1-spezifischer T-Lymphoyzen um 2/3 reduziert werden. Im Gegensatz dazu zeigte die P1-Variante A1.1 eine starke Bindung an den T-Zellrezeptor P1-spezifischer T-Lymphozyten. Der kompetitive Effekt von A1.5 wurde ebenfalls in vivo bestätigt. Hierzu wurden LEW-Ratten mit einem Gemisch beider Peptide immunisiert. Diese Tiere zeigten keine beschleunigte Abstoßung, wie sie nach Immunisierung mit P1 zu beobachten ist. Werden beide Peptide getrennt appliziert, so ist der negative Effekt von P1 auf die Transplantatfunktion nicht zu hemmen.

Schlussfolgerung

Mit Hilfe von Peptidvarianten, die einzelne, vom immundominanten Peptid P1 stammende Aminosäuren tragen, konnten wir zeigen, welche Aminosäuren in P1 die Bindung an MHC-Klasse-II Moleküle und den T-Zellrezeptor vermitteln. Peptid A1.5, mit der allogenen Aminosäure Leucin an Position 5, ermöglicht die Bindung an MHC-Klasse-II. Interessanterweise hat diese Variante eine so starke Affinität zum MHC-Klasse-II, dass sie mit P1 erfolgreich um die MHC-Bindung konkurriert. Hierdurch wird der immunaktivierende Effekt von P1 blockiert und die Transplantatfunktion verlängert.