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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

FTY720 und Costimulationsblockade unterdrücken die Abstoßung von Dünndarmtransplantaten bei der Maus

Vortrag

  • presenting/speaker Matthias Hoffmann - Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland
  • S. Yan - Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland
  • J.I. Rodriguez-Barbosa - Institut für Immunologie, Medizinische Hochschule Hannover, Deutschland
  • O. Pabst - Institut für Immunologie, Medizinische Hochschule Hannover, Deutschland
  • J. Beckmann - Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland
  • V. Brinkmann - Novartis Pharma, Basel, Schweiz
  • R. Förster - Institut für Immunologie, Medizinische Hochschule Hannover, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch1238

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch107.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Hoffmann et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Die klinische Anwendung der Dünndarmtransplantation (DD-Tx) wird durch eine Reihe ungelöster Probleme eingeschränkt. Bisher ist es im Mausmodell noch nicht gelungen, die Abstoßung allogener DD-Tx vollständig zu verhindern. In dieser Studie untersuchten wir die Rolle eines neuen immunsuppressiven Protokolls unter Verwendung einer Costimulationsblockade durch anti-CD40Ligand Antikörper (MR-1) und das neue Immunsuppressivum FTY720.

Material und Methoden

Das Modell der heterotopen DD-Tx (Donor: C3H, H-2k; Empfänger: C57Bl/6, H-2b) wurde bei Mäusen etabliert. MR-1 Therapie wurde mit 2 Protokollen eingesetzt: a) MR-1 500μg i.p. an Tag 0, 2, 5, 8, b) MR-1 500μg i.p. an Tag -7, -4, 0, 4, 7, kombiniert mit Donor-spezifischer Milzzell-Transfusion an Tag -7. FTY720 wurde in einer Dosierung von 1mg/kg und 3mg/kg p.o.

Ergebnisse

In beiden Gruppen mit MR-1 Therapie zeigte die histologische Untersuchung an Tag 14, daß die Abstoßungsreaktion im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren nicht verhindert werden konnte. In diesem Modell hatte die FTY720 Monotherapie keinen Einfluß auf die Abstoßung allogener DD-Tx an Tag 14, obwohl in der Durchflußzytometrie eine effiziente Depletion von Lymphozyten aus dem peripheren Blut und eine verringerte Infiltration der DD-Tx zu frühen Zeitpunkten festzustellen waren. Im Unterschied dazu konnte die Behandlung mit einem kombinierten Protokoll von MR-1 und FTY720 die Abstoßungsreaktion von DD-Tx signifikant verringern. Histologien an Tag 14 zeigten nur geringe Veränderungen der Villusstruktur und geringere lymphozytäre Infiltrate im Vergleich zu MR-1 oder FTY720 allein. Die Analyse der Transplantat-infiltrierenden Lymphozyten in der Durchflußzytometrie zeigte eine signifikant verminderte Zahl infiltrierender Spenderzellen in den mesenterialen Lymphknoten des DD-Tx, den Peyer’schen Platten (PP), intraepithelialen Lymphozyten (IEL) und Lamina Propria Lymphozyten (LPL) unter FTY720 Monotherapie. In Kombination mti MR-1 war die Infiltration von Spenderlymphozyten in IEL’ sund LPL’s noch weiter vermindert.

Schlussfolgerung

Zusammenfassend können wir zeigen, daß Costimulationsblockade plus FTY720 die Abstoßung allogener Dünndarmtransplantate in der Maus hemmen kann. Als Mechanismus scheint dabei zu wirken, daß die Infiltration von Spenderlymphozyten in das Dünndarmtransplantat vermindert wird. Dieses neuartige Therapiekonzept stellt damit einen vielversprechenden Ansatz für die Verbesserung der Immunsuppression nach Dünndarmtransplantation dar.