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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Rapamycin potenziert die Wirkung von 5-FU beim Thymidinphosphorylase exprimierenden kolorektalen Karzinom durch Inhibition 2-deoxy-D-Ribose vermittelter Angiogenese

Vortrag

  • presenting/speaker Hendrik Seeliger - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Großhadern der Universität München
  • M. Guba - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Großhadern der Universität München
  • G. Köhl - Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Klinikum der Universität Regensburg
  • C.J. Bruns - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Großhadern der Universität München
  • K.W. Jauch - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Großhadern der Universität München
  • E.K. Geissler - Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Klinikum der Universität Regensburg

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch1123

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch039.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Seeliger et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Die zytotoxische Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) wird im kolorektalen Karzinom und anderen Tumorentitäten intrazellulär durch das Enzym Thymidinphosphorylase (TP) zu wirksamen Metaboliten aktiviert. Gleichzeitig besitzt TP jedoch proangiogene Effekte, die durch 2-deoxy-D-Ribose (dRib) vermittelt werden. Hypothese der vorliegenden Studie war die Frage, ob die dRib-induzierte Angiogenese durch Rapamycin zu inhibieren ist, um die Effektivität von 5-FU beim kolorektalen Karzinom zu optimieren.

Material und Methoden

BALB/c Mäuse erhielten in Ketamin/Xylazin-Narkose zunächst eine subserosale zökale Injektion von 106 Zellen des kolorektalen Maus-Adenokarzinoms CT26, das eine hohe Expression von TP aufweist. Es erfolgte die i.p. Gabe von Rapamycin (1.5 mg/kg) und/oder 5-FU (50 mg/kg). An Tag 14 wurde das Tumorgewicht ermittelt. In einem weiteren Experiment erfolgte bei BALB/c SCID-Mäusen die intraportale Injektion von 3x105 fluoreszenzmarkierten CT26-Zellen mit konsekutiver Gabe von Rapamycin und/oder 5-FU. An Tag 10 wurde die Größe der entstandenen Lebermetastasen fluoreszenzmikroskopisch bestimmt. Zum Nachweis inhibitorischer Effekte auf TP/dRib-induzierte Einzelschritte der Tumorangiogenese wurde in vitro in einem Boyden-Kammer Assay die Migration von humanen Endothelzellen sowie in einem Aortic-ring Assay die Aussprossung von Endothelzellen nach Rapamycin-Exposition untersucht.

Ergebnisse

Nach orthotoper Tumorinjektion zeigten sich in unbehandelten Kontrollen Tumoren von 669±19 mg. Das Tumorgewicht wurde durch Gabe von 5-FU um 59% und durch Gabe von Rapamycin um 88% reduziert. Von 8 Tieren, die eine Kombinationstherapie erhielten, waren 7 tumorfrei. Nach intraportaler Injektion von fluoreszenzmarkierten CT26-Zellen zeigte sich nach Gabe von 5-FU eine Reduktion der Mikrometastasen über 200 µm um 27%. Nach Gabe von Rapamycin waren dagegen ausschließlich Zellnester (bis 10 Zellen) und Einzelzellen nachweisbar. Bei Tieren, die eine Kombinationstherapie erhielten, zeigte sich im Vergleich zu mit Rapamycin behandelten Tieren eine Reduktion der Zellnester um 78%. In vitro konnte im Boyden-Kammer Assay die VEGF- und dRib-stimulierte Migration humaner Endothelzellen durch Rapamycin dosisabhängig inhibiert werden. Die dRib-induzierte Stimulation der Aussprossung von Endothelzellen im Aortic-ring Assay wurde durch Rapamycin vollständig blockiert.

Schlussfolgerung

Die Kombination von Rapamycin und 5-FU hemmt in vivo potent das orthotope und metastatische Wachstum TP-exprimierender kolorektaler Karzinome. Die TP/dRib-vermittelten stimulatorischen Effekte auf die Tumorangiogenese werden durch Rapamycin blockiert. Die Kombination zytotoxischer und antiangiogener Mechanismen könnte ein vielversprechender Ansatz in der Therapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms sein.