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GMS Health Technology Assessment

Deutsche Agentur für Health Technology Assessment (DAHTA)

ISSN 1861-8863

Medizinische Wirksamkeit und Kosteneffektivität von Minocyclin/Rifampicin-beschichteten zentralvenösen Kathetern zur Prävention von Blutbahninfektionen bei Patienten in intensivmedizinischer Betreuung

HTA-Kurzfassung

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  • corresponding author Silke Neusser - ISEG – Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitssystemforschung, Witten, Deutschland
  • author Eva Maria Bitzer - ISEG – Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitssystemforschung, Witten, Deutschland
  • author Ingeborg Mieth - ISEG – Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitssystemforschung, Witten, Deutschland
  • author Christian Krauth - Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Epidemiologie, Sozialmedizin und Gesundheitssystemforschung, Hannover, Deutschland

GMS Health Technol Assess 2012;8:Doc08

DOI: 10.3205/hta000106, URN: urn:nbn:de:0183-hta0001062

Dieses ist die übersetzte Version des Artikels.
Die Originalversion finden Sie unter: http://www.egms.de/en/journals/hta/2012-8/hta000106.shtml

Veröffentlicht: 18. Oktober 2012

© 2012 Neusser et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielfältigt, verbreitet und öffentlich zugänglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.

Der vollständige HTA Bericht in deutscher Sprache ist verfügbar unter: http://portal.dimdi.de/de/hta/hta_berichte/hta329_bericht_de.pdf


Zusammenfassung

Der Einsatz bestimmter Antibiotika-beschichteter Venenkatheter kann bei Intensivpatienten Blutbahninfektionen vermeiden. So das Ergebnis einer wissenschaftlichen Untersuchung, die das DIMDI veröffentlicht hat. Auch ließen sich damit Kosten einsparen. Allerdings erlauben, laut den Autoren, die zugrunde gelegten Studien keine uneingeschränkt gültigen Aussagen.

Schlüsselwörter: antiinfektiöse Mittel, Blutstrominfektion, HTA, Intensivpatient, Katheter, Minocyclin, Review, Rifampin, zentralvenös


Kurzfassung

Wissenschaftlicher Hintergrund

Zentrale Venenkatheter (ZVK) werden in der Intensivmedizin routinemäßig eingesetzt. Sie ermöglichen die langfristige und kontinuierliche Verabreichung von größeren Flüssigkeitsmengen und Medikamenten, insbesondere von stark venenreizenden Infusionsflüssigkeiten, sowie die Überwachung des zentralen Venendrucks. Hochgerechnet ergeben sich in Deutschland für 2010 ca. 5 Millionen ZVK-Patiententage in intensivmedizinischer Betreuung.

ZVK sind mit Komplikationsrisiken verbunden. Ein wesentliches Risiko ist eine ZVK-assoziierte Blutbahninfektion, d. h. eine Blutbahninfektion, die im Zusammenhang mit einem liegenden Katheter auftritt. In Deutschland wird eine Infektionsrate von 1,3 bis 2,1 Blutbahninfektionen pro 1.000 ZVK-Tagen angenommen, was 2010 ca. 6.400 bis 10.600 Fälle an ZVK-assoziierten Blutbahninfektionen bedeutet. Das Eindringen von Hautkeimen an der Einstichstelle (bei der Anlage des ZVK oder später über den an der Außenfläche liegenden Katheteranteil und die anschließende Besiedlung der Katheterspitze stellen den häufigsten Infektionsweg dar.

Durch die Einhaltung von Hygieneregeln lassen sich die Infektionsraten deutlich reduzieren. Darüber hinaus existieren antimikrobiell beschichtete bzw. imprägnierte ZVK, die eine Reduktion der Infektionsraten versprechen. In Deutschland sind ZVK kommerziell verfügbar, die an der Katheteroberfläche mit den Antibiotika Minocyclin und Rifampicin beschichtet sind (MR-beschichtete ZVK). In klinischen Studien wird vermutet, dass die Infektionsraten durch MR-beschichtete Katheter deutlich gesenkt werden können. Allerdings werden allergische Reaktionen und langfristig Resistenzentwicklungen befürchtet.

Fragestellung

Medizinische Bewertung

Führen bei vergleichbarer Einhaltung von Hygienestandards MR-beschichtete ZVK bei intensivmedizinisch betreuten Patienten

  • zu einer geringeren Rate von Blutbahninfektionen als herkömmliche ZVK??
  • zu einer geringeren Rate von Blutbahninfektionen als andere antimikrobiell beschichtete ZVK?
Ökonomische Bewertung
  • Wie ist die Kosteneffektivität von MR-beschichteten ZVK gegenüber alternativen ZVK (z. B. herkömmlichen Kathetern oder Chlorhexidin, Silber-Sulfadiazin (CHSS)-Kathetern)?
  • Welche Auswirkungen haben MR-beschichtete ZVK (verglichen mit alternativen ZVK) auf die Behandlungskosten sowie die Mortalität der intensivmedizinisch betreuten Patienten?
  • Führen MR-beschichtete Katheter (verglichen mit alternativen Kathetern) zu Kosteneinsparungen?

Bei der ökonomischen Bewertung soll auch die Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext überprüft werden.

Ethische, soziale und juristische Aspekte
  • Welche spezifischen ethischen, sozialen und juristischen Implikationen sind bei einem Einsatz MR-beschichteter ZVK im Vergleich zur Verwendung herkömmlicher ZVK zu berücksichtigen?
  • Gibt es im Rahmen der für die medizinische Bewertung einbezogenen randomisierten kontrollierten Studien (RCT) konkrete Hinweise zu Aspekten wie allergische Reaktionen im Zusammenhang mit dem Einsatz MR-beschichteter ZVK?

Methodik

Zur Bewertung der medizinischen Wirksamkeit und Kosteneffektivität sowie der ethischen, sozialen und juristischen Implikationen der Verwendung von MR-beschichteten ZVK zur Prävention von Blutbahninfektionen wird im September 2011 eine systematische Literaturrecherche in 32 medizinischen Datenbanken durchgeführt. Die Suche erstreckt sich die Suche auf den gesamten verfügbaren Zeitbereich der jeweiligen Datenbank und ist auf die Sprachen Deutsch, Englisch und Französisch beschränkt. Aufgrund der insgesamt überschaubaren Trefferzahl und auch, um aktuelle, evtl. noch nicht vollständig in den Datenbanken verschlagwortete Publikationen nicht zu übersehen, wird auf die Verwendung der spezifischen Suchmodule des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) verzichtet.

In einem ersten Schritt werden die Treffer anhand von Selektionskriterien auf der Basis von Titel und Abstract geprüft. Im zweiten Schritt wird die Relevanz der Publikationen auf der Basis der Volltextversion bewertet. Die Selektion erfolgt in jedem Schritt durch zwei unabhängige Reviewer.

Die methodische Qualität der einbezogenen Publikationen wird für die medizinische und die ökonomische Bewertung anhand vorbereiteter, für die jeweilige Themenstellung geeigneter Extraktionsformulare erfasst.

Medizinische Bewertung

Von den für die Erstselektion eingeschlossenen 737 Publikationen werden insgesamt 83 für die medizinische Bewertung als potenziell relevant eingestuft und für die Sichtung im Volltext einbezogen. Zusätzlich ergaben sich aus der Recherche Hinweise auf eine weitere systematische Übersichtsarbeit. Insgesamt erfüllen acht RCT und 18 systematische Übersichtsarbeiten die Einschlusskriterien. Aufgrund der großen Zahl der Übersichtsarbeiten werden lediglich die sieben aktuellsten, die auch einen Großteil der RCT einbeziehen, für die Bewertung berücksichtigt.

Zwei der acht RCT weisen eine gute methodische Qualität auf (Evidenzstufe 1+). Die übrigen sechs RCT sind mit der Gefahr systematischer Verzerrungen behaftet (Evidenzstufe 1-), die bei zwei RCT eher dazu führen dürften, dass die protektiven Effekte MR-beschichteter ZVK unterschätzt werden, und bei vier RCT dazu beitragen, dass protektive Effekte unter- sowie überschätzt werden. In allen Studien werden Patienten mit erhöhtem oder stark erhöhtem Infektionsrisiko eingeschlossen. Allerdings beziehen lediglich drei RCT ausschließlich intensivmedizinisch betreute Patienten ein, darunter ein RCT der Evidenzstufe 1+. Das andere RCT mit methodisch guter Qualität schließt nur zum Teil intensivmedizinisch betreute Patienten ein.

Trotz der deutlichen methodischen Unterschiede und der heterogenen Studienpopulation weisen die Ergebnisse aller RCT auf einen deutlichen protektiven Effekt der MR-beschichteten ZVK im Vergleich zu herkömmlichen ZVK, aber auch im Vergleich zu anderen antimikrobiell beschichteten ZVK, hin. Diese sind allerdings oftmals statistisch nicht signifikant. Dies gilt sowohl für das sekundäre Outcome „Kolonisation des ZVK“ sowie für das primäre Outcome „ZVK-bezogene Blutbahninfektion“. Zum sekundären Outcome „Mortalität aufgrund ZVK-bezogener Blutbahninfektion“ werden lediglich in zwei RCT Angaben gemacht. In beiden Studien handelte es sich um ein seltenes Ereignis, das lediglich in der Kontrollgruppe auftrat.

Für den Vergleich MR-beschichteter ZVK mit herkömmlichen ZVK zeigt sich in dem qualitativ gut gemachten RCT, das am ehesten auf die Zielgruppe dieser Arbeit übertragbar ist, für das Outcome „ZVK-bezogene Blutbahninfektion“ ein relatives Risiko von 0,53 (0,20 bis 1,39) und für das Outcome „ZVK-Kolonisation“ ein relatives Risiko von 0,43 (0,26 bis 0,70). Die übrigen RCT weisen noch deutlichere, teilweise auch statistisch signifikante protektive Effekte auf, sind aber auch mit einem hohen Risiko für systematische Verzerrungen behaftet.

Für den Vergleich MR-beschichteter ZVK mit anderen antimikrobiell beschichteten ZVK liegt ein qualitativ gut gemachtes RCT vor, dessen Studienpopulation sich allerdings nur teilweise in intensivmedizinischer Betreuung befand. In der Kontrollgruppe wurden ZVK eingesetzt, die an der Außenseite mit CHSS beschichtet waren. In dieser Studie ergibt sich für das Outcome „ZVK-bezogene Blutbahninfektion“ ein relatives Risiko von 0,09 (0,01 bis 0,68) und für das Outcome „ZVK-Kolonisation“ ein relatives Risiko von 0,38 (0,25 bis 0,56).

Auf der Basis aller bzw. einem Großteil dieser acht RCT führen die sieben berücksichtigten systematischen Übersichtsarbeiten Metaanalysen durch und bestätigen die protektiven Effekte der MR-beschichteten ZVK.

Diskussion

Trotz der deutlichen methodischen Unterschiede und der heterogenen Studienpopulation weisen die Ergebnisse aller RCT auf einen deutlichen protektiven Effekt der MR-beschichteten ZVK im Vergleich zu herkömmlichen ZVK, aber auch im Vergleich zu anderen antimikrobiell beschichteten ZVK, hin. Diese sind allerdings oftmals statistisch nicht signifikant. Dies gilt sowohl für das sekundäre Outcome „Kolonisation des ZVK“ sowie für das primäre Outcome „ZVK-bezogene Blutbahninfektion“.

Bezogen auf die Forschungsfragen zeigt sich somit, dass bei vergleichbarer Einhaltung von Hygienestandards MR-beschichtete ZVK bei intensivmedizinisch betreuten Patienten

  • zu einer geringeren Rate von Blutbahninfektionen als herkömmliche ZVK beitragen
  • zu einer geringeren Rate von Blutbahninfektionen als andere antimikrobiell beschichtete ZVK beitragen.

Auffallend ist, dass seit 2002 kein weiteres RCT durchgeführt wurde. Dabei deutet die große Zahl der Übersichtsarbeiten darauf hin, dass in der Fachöffentlichkeit noch Unsicherheiten bestehen, die allein auf der Basis der bislang vorliegenden Studien nicht ausgeräumt werden konnten. Dabei wird beispielsweise in den Diskussionen der Übersichtsarbeiten insbesondere die ungeklärte Situation hinsichtlich möglicher Resistenzbildungen angeführt. Zudem sollte beachtet werden, dass alle bislang vorliegenden RCT mit Unterstützung der Herstellerfirma durchgeführt wurden und dass fünf der acht Studien aus demselben Autorenkollektiv stammen.

Gesundheitsökonomische Bewertung

Von den für die Erstselektion eingeschlossenen 737 Publikationen werden insgesamt zwölf als potenziell relevant für die gesundheitsökonomische Bewertung eingestuft und einer Volltextsichtung unterzogen. Insgesamt werden fünf relevante Publikationen identifiziert: ein systematisches Review, eine Kohortenstudie und drei Entscheidungsmodelle. Darüber hinaus wird eine eigene systematische Literaturrecherche zu zentralen Parametern der eingeschlossenen Entscheidungsmodelle durchgeführt, um deren Qualität einschätzen zu können. Es handelt sich dabei um die Parameter zusätzliche Verweildauer, Zusatzkosten und attributable Mortalität von ZVK-assoziierten Blutbahninfektionen. Insgesamt werden 13 relevante Publikationen identifiziert: zehn Studien thematisieren die zusätzliche Verweildauer, acht Studien behandeln die Zusatzkosten und zehn Studien die attributablen Kosten von ZVK-assoziierten Blutbahninfektionen.

Alle vier Studien zur Kosteneffektivität der Intervention „MR-beschichtete ZVK zur Prävention von Blutbahninfektionen“ kommen zu Kosteneinsparungen durch den Einsatz MR-beschichteter ZVK. Die Kosteneinsparungen liegen dabei zwischen 103 Euro und 246 Euro pro Patient.

Zwei Entscheidungsmodelle sind Lebenszeitanalysen und berücksichtigen Mortalität sowie qualitätskorrigierte Lebensjahre (QALY). Die Modelle errechnen QALY-Gewinne von 1,6 bis 34 QALY pro 1.000 Patienten.

Diskussion

Die Entscheidungsmodelle gehen von relativ konservativen Annahmen bezüglich der Zusatzkosten von ZVK-assoziierten Blutbahninfektionen aus. Allerdings wird nur in dem neuesten Modell die aktuelle Literatur zu den Zusatzkosten durch Blutbahninfektionen berücksichtigt. Mittlerweile werden geringere Zusatzkosten ausgewiesen (was umgekehrt ein geringeres Einsparpotenzial durch die Vermeidung von Blutbahninfektionen bedeutet).

Die Studienergebnisse zur attributablen Mortalität von ZVK-assoziierten Blutbahninfektionen (die in die Entscheidungsmodelle eingehen) sind heterogen und weisen attributable Mortalitätsraten von 1,8% bis 35% auf. In den meisten Studien wird die ausgewiesene attributable Mortalität nicht signifikant. Insofern sind auch keine eindeutigen Aussagen zur attributablen Mortalität möglich.

Bezogen auf die gesundheitsökonomischen Forschungsfragen zeigt sich, dass

  • MR-beschichtete ZVK zu Kosteneinsparungen führen, die bei ca. 100 Euro pro Patient liegen.
  • QALY-Gewinne durch MR-beschichtete ZVK, wenn überhaupt, dann gering ausfallen.

In den gesundheitsökonomischen Studien wird auch gezeigt, dass die Kosteneinsparungen zunehmen, je länger ein ZVK liegen muss, weil das Infektionsrisiko mit längerer Liegedauer ansteigt und damit ein größeres Potenzial für Kosteneinsparungen durch MR-beschichtete ZVK besteht.

Ethische, soziale und juristische Aspekte

Im Rahmen der systematischen Literaturrecherche wird nach Publikationen gesucht, die sich explizit mit ethischen, sozialen oder juristischen Aspekten im Zusammenhang mit dem Einsatz Minocyclin-Rifampicin (MR)-beschichteter ZVK auseinandersetzen. Ergänzend werden die für die medizinische Bewertung der Technologie einbezogenen RCT daraufhin überprüft, ob sie Informationen zu Aspekten wie allergische Reaktionen oder Resistenzentwicklungen enthalten.

Auf Basis der Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche liegt keine Publikationen vor, die sich explizit mit ethischen, sozialen oder juristischen Aspekten im Zusammenhang mit der Verwendung MR-beschichteter ZVK auseinandersetzt.

Nur zwei der acht RCT gehen auf das Thema Nebenwirkungen ein und berichten, dass es nicht zu allergischen Reaktionen kam.

Bezogen auf eine mögliche Verschiebung des Erregerspektrums zeigt sich Folgendes: In den Interventionsgruppen sind die MR-beschichteten ZVK in etwas höherem Maß von der Besiedlung durch Hefen betroffen, allerdings zeigen sich in Bezug auf das klinisch relevante Outcome „ZVK-bezogene Blutbahninfektion“ keine Hinweise auf eine stärkere Beteiligung von Hefen.

Die Hälfte der RCT, die für die medizinische Bewertung einbezogen wird, untersucht, ob sich Resistenzen der Mikroorganismen gegen Minocyclin und Rifampicin herausbilden. Dabei zeigen sich keine Hinweise auf Resistenzentwicklung. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass in den RCT eine eher kleine Anzahl an Erregerstämmen auf eine Resistenzentwicklung hin untersucht wurde. Unter den sieben aktuelleren Übersichtsarbeiten thematisieren fünf das Risiko möglicher Resistenzentwicklungen. Dabei kommen die Autoren zu dem Schluss, dass die Resistenzproblematik noch nicht eindeutig geklärt ist.

Diskussion

Die Problematik möglicher Nebenwirkungen sowie das Risiko möglicher Resistenzentwicklungen werden in den acht RCT allenfalls ansatzweise angesprochen. Dabei spiegelt sich in den Diskussionen der aktuelleren Übersichtsarbeiten, dass hinsichtlich dieser Aspekte weiterhin Klärungsbedarf besteht. Während In-vitro-Studien durchaus Hinweise auf eine Resistenzentwicklung geben, zeigen sich in den berücksichtigten RCT keine derartigen Hinweise. Allerdings stellen diese RCT nicht zuletzt aufgrund der geringen Stichprobengröße ein ungeeignetes Instrument dar, um seltene Ereignisse, wie allergische Reaktionen und Resistenzentwicklungen, zu erfassen.

Schlussfolgerungen

Die Anwendung MR-beschichteter ZVK weist protektive Effekte auf und kann zu Kosteneinsparungen beitragen. Dennoch kann ihr Einsatz nicht uneingeschränkt empfohlen werden. Auffallend ist, dass seit 2002 keine weiteren RCT durchgeführt wurden, dass alle bislang vorliegenden RCT mit Unterstützung der Herstellerfirma entstanden und fünf der acht Studien aus demselben Autorenkollektiv stammen. Auch die große Zahl der systematischen Übersichtsarbeiten deutet darauf hin, dass noch Unklarheiten insbesondere in Bezug auf das Risiko von Resistenzentwicklungen bestehen. Denn In-vitro-Studien fanden durchaus Hinweise auf eine Resistenzentwicklung.

Zur einwandfreien Klärung der medizinischen Wirksamkeit ist ein größeres herstellerunabhängiges RCT erforderlich. Zudem sollten offene Fragen in Bezug auf eher seltene Ereignisse, wie allergische Reaktionen und Resistenzentwicklung, auf der Basis einer Surveillance geklärt werden.