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Streptococcus pneumoniae causes invasive infections such as meningitis and bacteremia as well as pneumonia, otitis media (OM) and sinusitis. Infants and young children under the age of two years have an increased risk of pneumococcal disease. The 23-valent polysaccharide vaccine, available since the 1980s, is not immunogenic in children of this age group. In the year 2001, the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) granted market authorisation to the heptavalent pneumococcal vaccine Prevenar (Wyeth). The approved indication of Prevenar is the active immunisation of infants and young children under the age of two against invasive disease caused by Streptococcus pneumonia serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F and 23F. At the time of this study the German vaccination schedule advises the immunisation with Prevenar only for children at high risk. Reasons behind this decision are the limited experience with Prevenar in general and the compatibility with other combined vaccines when administered at the same time, the limited coverage of serotypes prevalent in Germany and the limited evidence on replacement with other serotypes at the time of decision. In its position paper on the heptavalent conjugated pneumococcal vaccine the German Paediatrics Academy states that about 200 cases of invasive disease and 5 to 10 deaths caused by this disease could be prevented each year in children aged between six months and two years if all children in this age group were vaccinated.

ÖBIG (Austrian Health Institute) was commissioned by DIMDI (German Institute for Medical Documentation and Information) to undertake an evaluation (Health Technology Assessment, HTA) of the heptavalent conjugated pneumococcal vaccine.

Streptococci pneumoniae (pneumococcus) are bacteria with a polysaccharide capsule. The polysaccharide capsule is considered to be the main reason for pathogenicity and virulence. Depending on their chemical structures, about 90 different serotypes can be defined. Each serotype has its own incidence and prevalence that differs from one to the other country. In a human being one can normally find pneumococcus in the upper (nasopharygial) respiratory part. There are not conclusive data about the dispersion of pneumococcus in a healthy population, but it is estimated that 40% to 70% of all children under six years carry pneumoccus.

Streptococci pneumoniae are a major cause of bacterial infections. German data on epidemiology of invasive pneumococcal disease is not comparable to international epidemiologic data in this field. This is due to the lack of obligatory reporting and the lack of standardised blood culture supported diagnoses. German data collected by the ESPED (Survey Unit for Rare Paediatric Diseases in Germany) show low incidence rates of pneumococcal infections in international comparison. But as the incidence rate of meningitis, caused by streptococcus pneumoniae (a condition that needs an indoor care), is within the average range of European incidence rates, it is concluded that the German incidence rate of all invasive pneumococcal diseases also has to be within the range of the European average - thus the incidence rate of invasive pneumococcal disease (IPD) in infants and young children under the age of two years is estimated at 19 cases per 100,000 children per year. 55% of these IPD can be attributed to meningitis; sequelea occurs in approximately 13% of these cases, lethality is an estimated 5%. There are no specific German incidence rates available for otits media. An estimated 600,000 cases per year can be attributed to streptococcus pneumoniae, approximately 90,000 cases of these occurring in infants and children under the age of two years. Furthermore there are no detailed incidence data for pneumonia in Germany, there are an estimated 50,000 cases per year occurring in the age group of children under five, with the total number of all pneumonia cases in all age groups being an estimated 63,000 to 105,000 cases per year. Antimicrobal-resistance of streptococcus pneumoniae strains is an issue in the treatment of pneumococcal infections. Whereas the antimicrobial-resistance is a major issue in Spain and France, the antimicrobial resistance rate in Germany is one of the lowest in international comparison. In the long run, prophylactic measures are indicated to keep the antimicrobial-resistance low, with the most effective measure being the prophylactic vaccination. As the 23-valent polysaccharide vaccine is not immunogenic in infants and children under the age of two years, there has been extensive research on conjugated vaccines. The active substances of the heptavalent conjugated pneumococcal vaccine are pneumococcal saccharides of the serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F and 23F, each conjugated to a non-toxic mutant of diphtheria toxin (CRM 197 protein) as a carrier protein. Thus, Prevenar acts by stimulating a T-cell immune response against these seven serotypes of streptococcus pneumoniae.

Whilst the immunogenicity and reactogenicity of Prevenar was investigated in double-blinded, randomised, placebo-controlled clinical trials, the overall benefit of a general immunisation of all children - healthy as well as at risk - is still under discussion. The inclusion in the general vaccination schedule - implicating in most cases public funding of the vaccine - would benefit a birth cohort of approximately 730,000 children per year. The vaccine costs around € 220 per child (four-dose immunisation schedule, year 2004) if funded by the compulsory health insurance. These costs do not cover the administration of vaccine. Thus, overall publicly financed vaccination cost for children would increase substantially.

The objective of the study is first to determine the efficacy and effectiveness of the immunisation of all children with the heptavalent conjugated pneumococcal vaccine in Germany and secondly to determine whether a general recommendation for vaccination of all children would be cost-effective from the healthcare-payers' and society's perspective. Ethical and juridical questions are considered.

A systematic literature search was performed in 29 relevant databases for the period of January 1999 to June 2004. Thus, 1,884 articles were identified which were then assessed according to predefined selection criteria. Some articles were added through references in full texts and internet research (e.g. ESPED Data). 341 articles were ordered as full text, 90 of which were either used for assessment (21) or as background literature (69), the others were excluded either because they were not available in full text (approx. 50) or according to predefined selection criteria. Relevant economic articles were assessed according to Drummonds' ten point checklist for critical assessment of economic evaluation. A systematic review of relevant economic studies is given. Relevant parameters of the economic studies are presented in tables. An overview table puts relevant parameters of all studies like country, viewpoint, immunisation strategy, cost per dose, cost-effectiveness (cost per life-year-gained (LYG)) and breakeven prices against each other.

There is evidence for medical effectiveness of Preve-nar against invasive pneumococcal disease caused by the covered serotypes from a major double-blinded randomised controlled trial (RCT) undertaken in California. The vaccine shows lower values of effectiveness against OM and pneumonia, as demonstrated in the FinOm-Trial (FinOM = Finnish otitis media). There is a growing body of evidence that herdimmunity could occur by this vaccination. It remains unclear and still a hazard if there could be a replacement through not covered serotypes. Though values for effectiveness of the vaccine in Germany are below the data of California because of the different incidence of serotypes, Prevenar should remain a high protective vaccine.

The cost-effectiveness ratios for an immunisation of all children with Prevenar vary across different countries. One reason - besides different Health Systems - can be seen in the uncertainty about the duration of protection, another in the assumptions on regional serotype coverage of the vaccine. The cost-effectiveness ratios range from € 46,212 per LYG in the UK to € 155,630 per LYG in the USA from the healthcare-payers' perspective. From the societal perspective the studies show the intervention to be cost-saving in Spain or Germany, up to a cost effec-tiveness ratio of € 132,380 in Australia. The figures correspond to the four-dose immunisation scheme. The economic studies discuss the possible positive effects of cross-reactivity, thus covering an even greater proportion of serotypes then included in the vaccine, the effect of a reduction in nasopharyngeal carriage thus rising the protection of non-vaccinated persons (indirect protection, herd immunity) as well as the effects on antibiotic-resistance, which might be reduced by the vaccination due to the reduction of the use of antibiotics. These effects are not included in the studies. On the other hand the negative effect of replacement, an increased nasopharyngeal colonisation with other serotypes, is not included in the economic studies as well.

The cost-effectiveness studies prove to be sensitive to a variation in the price of the vaccine and the cost of administration, the regional serotype incidence, the lethality and the discount rate. Depending on the included cost and perspective the incidence of certain diseases becomes more important.

There is one economic evaluation of the heptavalent conjugated pneumococcal vaccine for Germany. The study - which was published in 2003 - calculates cost-effectiveness ratios for a general vaccination of all children of a birth cohort from the healthcare-payers' perspective as well as from the society's point of view. The study does not calculate incremental cost as compared to the actual advice of the German vaccination scheme (vaccination for children at high risk), instead vaccination of all children (children at risk as well as healthy children) is compared to conventional medical treatment. Some other assumptions potentially biasing the results in favour of the vaccination strategy are taken, e.g. a compliance of 100% was assumed and the duration of protection was assumed to last for ten years. Furthermore, there are uncertainties regarding the total number of IPD cases as well as of non invasive pneumococcal diseases. With respect to OM and pneumonia the study points out that there are no specific German incidence data, also the higher uncertainty of efficiency data of the vaccine against these diseases is stressed. Still the major proportion of cost savings both from the healthcare-payers' and the societal perspective is attributed to the huge number of cases of these diseases. With respect to the assumptions on efficiency of the vaccine against IPD in Germany, incidence data from a single year were taken thus overestimating the number of potentially preventable IPD.

The price of the vaccine in the German study was assumed to be € 69.02 per dose - in the year 2004 the price per dose was lower. Taking into account that discounts are granted to the healthcare-payers (compulsory health insurance), the price could be assumed to amount to € 54.45 per dose (2004) if publicly financed.

From the healthcare-payers' perspective the cost of the general immunisation strategy would amount to € 72,866 per LYG, i.e. additional costs per child of € 129.30 under the assumptions of the study authors. From the societal perspective the savings slightly outweigh the cost of immunisation.

In the authors multivariate sensitivity analysis a best-case and a worst-case scenario is calculated. The variables compliance, duration of protection, discount rate, cost of medical treatment in the outpatient sector as well as cost for medicinal products for multiple sequelea and indirect cost for productivity losses are varied simultaneously. In the worst-case scenario cost per LYG rise to € 88,946 in the best-case scenario costs drop to € 17,711 per non-discounted LYG (both from the healthcare-payers' perspective).

Ethical considerations include the question of the vaccination being recommended or obligatory (can parents be forced to let their children being vaccinated?), as well as the question of the vaccination being financed publicly or privately: some children may be excluded from vaccination if it is not covered by the Social Health Insurance. Especially the latter question is of particular importance considering the high price of Prevenar.

Important legal considerations mainly include implications (e.g. concerning financing) following a modification of the German vaccination scheme towards an inclusion of all children for pneumococcal vaccination as compared to the present recommendation of the vaccination only for children at high risk.

Prevenar is a high effective vaccine against invasive diseases that are caused by serotypes that are covered from the vaccine. It also reduces the colonisation through pneumococcus which can lead to herdimmunity. Prevenar shows a low effectiveness against OM, mainly because OM is only partly caused by pneumococcus. Therefore Prevenar is definitely not a vaccine against OM. It remains unclear how long-lasting the protection against pneumococcus infections is and if there will be a replacement of covered serotypes through uncovered ones.

Different to other European countries there are enough effective antibiotics in Germany available at the moment to treat pneumococcus infections. This situation can easily change within Europe without frontiers, and should therefore be carefully observed. Additionally, more epidemiological data should be collected to confirm the estimated epidemiology.

International studies show an inconsistent picture of cost-effectiveness of the conjugated vaccine. Reasons can be seen in a lack of international guidelines on economic evaluation, differing healthcare systems and the range of uncertainties on the vaccine. The low evidence of information on the herd-immunity-effect of pneumococcal immunisation, the occurrence of serotype-replacement and the effects on the prevalence of antibiotic-resistant strains shall be considered when deciding whether the pneumococcal vaccination for all infants and young children should be added to the German vaccination scheme. There is also little information on the duration of vaccine effectiveness and regional effectiveness because of different serotype incidence. The economic models thus incorporate some uncertainties.

The economic analysis for Germany calculates the incremental cost-effectiveness-ratio over the "do nothing" (conservative medical treatment) strategy. The study does not evaluate the incremental costs over the actual advice of the vaccination schedule which is vaccinating children at high risk. The authors reference the model of von Kries. The given effectiveness against IPD overestimates the proportion of preventable IPD due to the fact that it only takes into account data of a very limited time span. Regarding OM and pneumonia, effectiveness data from Finland and California were taken, thus incorporating further uncertainties in the model. On the other hand, the price of Prevenar decreased to € 54.45 in 2004, in comparison with the assumed price of € 69.02 in the model. Besides the costs and benefits incorporated in the model further effects which might influence the outcome of the economic assessment have to be considered: There is little information on the possible positive effect of herd immunity, as well as on negative effects of replacement. Furthermore, the effects of vaccination on the prevalence of antibiotic-resistant pneumococcal strains have to be observed.

From the healthcare-payers' perspective a general immunisation of all children turns out not to be cost-effective, from society's perspective the general immunisation of all children in Germany would be cost-saving according to the economic-model for Germany. Because of uncertainties summarized above and the decrease of the price of the vaccine against the price assumed in the study no clear recommendation in favour of a general vaccination strategy can be derived at the time of this study.

The ethical question whether some children are denied access to vaccination because of financial reasons gains importance because of comparatively high costs of this vaccination.

At present relatively few pneumococcal strains in Germany show antibiotic resistance. This situation shall further be observed while improving the data evidence for future decisions (epidemiologic data of incidence of pneumococcal diseases and serotyping of pneumococcal bacteria). From the economic perspective no distinct recommendation to add the conjugated vaccination for all children on the German vaccination scheme can be given. This situation may change if the price for the vaccine further decreases. Furthermore a future cost-effectiveness analysis for Germany should incorporate the effects of the replacement phenomenon, the herd immunisation effects and the effects of the vaccination on the antibiotic-resistant pneumococcal strains.

Pneumokokken können eine Vielzahl von Krankheiten wie Mittelohr- (Otitis media), Nebenhöhlen- (Sinusitis), Lungen- (Pneumonie) sowie Hirnhautentzündung (Meningitis) und Blutvergiftung (Sepsis) verursachen. Betroffen von IPE sind vor allem Säuglinge und Kleinkinder unter zwei Jahren sowie Personen über 65 Jahren.

Streptocuccus pneumoniae bildet rund 90 verschiedene Kapseltypen, eine Schutzimpfung kann nur gegen einen Teil dieser Kapseltypen gerichtet sein. Seit den 1980er Jahren ist der so genannte 23-valente Pneumokokkenpolysaccharidimpfstoff verfügbar, der gegen invasive Infektionen durch 23 der am häufigsten auftretenden Serotypen schützen soll. Dieser Impfstoff ist jedoch bei Säuglingen und Kleinkindern unter zwei Jahren schlecht immunogen. Um dieser Gruppe einen Impfschutz zu gewähren, wurden konjugierte Impfstoffe entwickelt.

Im Februar 2001 erhielt ein heptavalenter konjugierter Pneumokokkenimpfstoff des Pharmaunternehmens Wyeth-Lederle unter dem Markennamen Prevenar die Zulassung für den europäischen Markt durch die EMEA. Säuglinge und Kleinkinder können damit gegen sieben häufig vorkommenden Pneumokokkenserotypen (die Serotypen 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F und 23F) geimpft werden [10]. Prevenar ist derzeit der einzige in Europa zugelassene konjugierte Pneumokokkenimpfstoff.

In der aktuellen Empfehlung der STIKO am RKI wird die Impfung mit dem konjugierten Pneumokokkenimpfstoff nicht generell für alle Kinder, sondern nur bei Vorliegen einer der im Impfplan aufgeführten Indikationen angeraten (Indikationsimpfung) [22].

Die STIKO begründet ihre Entscheidung, den konjugierten Pneumokokkenimpfstoff nicht in den generellen Impfkalender aufzunehmen, mit den weltweit begrenzten Erfahrungen mit Prevenar im Allgemeinen und der fraglichen Kompatibilität mit anderen Mehrfachimpfstoffen zum Zeitpunkt der Empfehlung, der eingeschränkten Abdeckung der in Deutschland am häufigsten vorkommende Pneumokokkenserotypen durch den Impfstoff sowie der fraglichen Auswirkung auf das Vorkommen anderer Serotypen (Replacement, stärkere Besiedlung mit nicht abgedeckten Serotypen) [14].

Die DAKJ geht in ihrer Stellungnahme zur Verwendung des Pneumokokkenkonjungatimpfstoffs davon aus, dass durch eine Ausweitung der Impfempfehlung für die konjugierte Pneumokokkenimpfung von der Indikationsstellung auf eine Standardimpfung jährlich etwa 200 Krankheitsfälle sowie fünf bis zehn Todesfälle durch invasive Pneumokokkeninfektionen bei Kindern im Alter von sechs Monaten bis zwei Jahren vermieden werden können.

Eine Aufnahme der Pneumokokkenimpfung für alle Kinder unter zwei Jahren in den Impfkalender (Standardimpfung) sowie eine Kostenübernahme der Impfung durch die gesetzlichen Krankenkassen werden in der öffentlichen Diskussion wiederholt gefordert. Aufgrund der hohen Kosten für den konjugierten Pneumokokkenimpfstoff würden die Kosten der Standardimpfungen (Diphtherie, Tetanus; Keuchhusten (Pertussis); Haemophilus influenzae Typ b, Kinderlähmung (Poliomyelitis), Hepatitis B, Masern, Mumps, Röteln und Varizellen) jedoch deutlich erhöht.

Vor diesem Hintergrund wurde das ÖBIG vom DIMDI beauftragt, eine Evaluation des heptavalenten Pneumokokkenimpfstoffs im Rahmen eines HTA-Berichts vorzunehmen.

Der vorliegende HTA-Bericht soll die Frage klären, ob eine generelle Impfempfehlung für alle Kinder aus medizinischer und ökonomischer Sicht für Deutschland zu befürworten ist.

Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae) sind kettenbildende, grampositive, kapselbildende Kugelbakterien. Die Polysaccharidkapsel schützt die Bakterien einerseits vor Phagozytose, andererseits ist sie maßgeblich für deren Pathogenität und Virulenz verantwortlich. Unbekapselte Pneumokokken sind für den Menschen gering pathogen. Das Hauptreservoir sind die obersten Atemwege (Nasopharynxraum) des Menschen, wo sie auch in der normalen Flora aufgetreten.

Pneumokokken werden in der Regel von Mensch zu Mensch übertragen und siedeln sich im Nasopharynxraum an, wo sie entweder eine Krankheit auslösen, oder asymptomatisch vorkommen. Aufzeichnungen über diese Besiedelung gibt es seit geraumer Zeit [18]. Über die Besiedelungsrate liegen unterschiedliche Zahlen vor. Bei Erwachsenen, die nicht mit Kindern zusammenleben, dürfte sie etwa bei 6% bis 8% liegen. Im Vorschulalter (bis sechs Jahre) ist die Besiedelungsrate deutlich höher (40% - 70%), wobei die allgemeine Regel "je jünger desto mehr" gilt. Die höchste Besiedelungsrate ist bei Kindern im zweiten Lebensjahr anzunehmen.

Der Zusammenhang zwischen Besiedelung und dem Auftreten einer Infektion ist noch nicht endgültig geklärt. Das Risiko einer Infektion konnte mit einigen medizinischen Faktoren, wie z.B. Alter, angeborene/erworbene Immundefekte, chronisches Nierenversagen, nephrotisches Syndrom, Neoplasien, Leukämie, Sichelzellanämie, Asplenie, chronische Infektionen (HIV-Infektion) u.a.m. aber auch sozialen Faktoren, wie z.B. Anzahl der Mitbewohner im Haushalt, Anzahl der Geschwister, Unterbringung in Krippe oder Kindergarten innerhalb der letzten drei Monate, keine Muttermilchnahrung bei zwei bis elf Monate alten Säuglingen u.a.m. in Verbindung gebracht werden z.B. O'Brien et al. [18], Knuf et al. [16], STIKO [22], Advisory Comittee on Immunization Practices (ACIP) [2].

Als typische lokale Krankheiten gelten Nasennebenhöhlenentzündung (Sinusitis) und Mittelohrentzündung (Otitis media). Die Pneumokokkenpneumonie (typische Lungenentzündung) kann lokal oder aber auch invasiv entstehen. Die "klassische" Pneumokokkenpneumonie tritt als Lobärpneumonie auf, selten kann es auch zu Lungenabszessen kommen. Als typische invasive Krankheit ist die Haubenmeningitis zu nennen, die mit Hirnabszessen einhergehen kann. Eine weitere invasive Krankheit ist die Pneuomokokkensepsis, die lebensbedrohlich sein und einen raschen Verlauf nehmen kann. Ob und wie schwer die Krankheit verläuft, hängt maßgeblich davon ab, ob das Immunsystem auf die Erreger adäquat reagieren kann.

Aufgrund der chemischen Struktur lassen sich 90 unterschiedliche Kapselserotypen bezeichnen. Die zehn häufigsten Serotypen sind weltweit für 62% aller Pneumokokkeninfektionskrankheiten verantwortlich. Allerdings ist die Inzidenz, bzw. Prävalenz der einzelnen Serotypen regional unterschiedlich [2]. Da die Kapsel der wichtigste Pathogenitätsfaktor und die Virulenz zwischen den einzelnen Serotypen unterschiedlich ist, wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine Arbeitsgruppe eingerichtet, die für epidemiologische Pneumokokkenstudien Standards entworfen hat, die es ermöglichen sollen, das Auftreten der einzelnen Serotypen zu beobachten [18]. Diese Frage ist insofern von großer Bedeutung, da man in der Forschung versucht, die Besiedelung mit Pneumokokken bzw. die "Nicht-Besiedelung" der Schleimhäute als Surrogat für die direkte und indirekte Wirkung von Impfungen zu verwenden.

Infektionen mit Pneumokokken gelten in der Literatur als eine der häufigsten Ursachen bakterieller Entzündungen weltweit z.B. O'Brien [18]. Da in Deutschland für Pneumokokkeninfektionen keine Meldepflicht besteht und zudem Standards in der Diagnosestellung fehlen kommen mehrere Studien zu dem Ergebnis, dass die bekannten Daten zur Epidemiologie nicht ausreichen, internationale Vergleiche zu diesem Thema anzustellen [29], [20], [26]. Die meistzitierte Basis bei epidemiologischen Fragen liefert die Erhebungseinheit für seltene Erkrankungen in Deutschland (ESPED) [27]. Vergleicht man diese epidemiologischen Informationen mit internationalen Daten, kann festgestellt werden, dass die in Deutschland beobachtete Inzidenz von Pneumokokkeninfektionen niedrig ist. Betrachtet man jedoch nur die Häufigkeit der Gehirnhautentzündungen, eine Erkrankung, die einer Behandlung im Krankenhaus bedarf, liegt Deutschland im europäischen Mittelfeld. Aus der Tatsache, dass die Inzidenz der beobachteten Pneumokokkengehirnhautentzündungen im Vergleich zwischen Deutschland und anderen Ländern ähnlich hoch ist, wird geschlossen, dass die tatsächliche Anzahl aller invasiven Pneumokokkeninfektionen in Deutschland ebenfalls in einer mit den anderen Ländern vergleichbaren Größenordnung liegt [14], [26].

Da bis zur Einführung geeigneter Untersuchungs- und Dokumentationsstandards keine genauen Daten zu erwarten sind, kann angenommen werden, dass die jährliche Inzidenz von IPE bei Säuglingen und Kindern unter zwei Jahren etwa 19/100.000 Personenjahre beiträgt [14], [27], [26].

Der Anteil der Gehirnhautentzündungen an den invasiven Pneumokokkeninfektionen in der ESPED-Studie kann mit etwa 55% angenommen werden. Etwa 13% der Patienten behält bleibende Schäden, die Letalität ist mit 5% anzunehmen.

In Studien wurden Pneumokokken bei 28% bis 55% aller akuten Mittelohrentzündungen nachgewiesen. In Deutschland schätzt man daher, dass ca. 600.000 Mittelohrentzündungen durch Pneumokokken verursacht werden, etwa 90.000 davon bei Säuglingen und Kindern unter zwei Jahren. Für die Pneumonie werden etwa 50.000 Fälle pro Jahr bei den unter Fünfjährigen angegeben [16], [14]. Die Gesamtanzahl an Pneumonien für alle Altersgruppen wird auf 63.000 bis 105.000 geschätzt [29].

Als Therapie der Pneumokokkeninfektionen stehen heute verschieden Antibiotikagruppen zur Verfügung (erste Wahl: Penicillin G, zweite Wahl: Cephalosporine III und IV). Durch verminderte Antibiotikaempfindlichkeit bzw. -resistenz verschiedener Pneumokokkenstämme, muss immer häufiger auf Reserveantibiotika, zurückgegriffen werden.

Weltweit nimmt die Antibiotikaresistenz von Pneumokokken zu. Insbesondere Spanien und Frankreich sind deutlich betroffen. Im weltweiten Vergleich ist die Häufigkeit von antibiotikaresistenten Pneumokokkenstämmen in Deutschland eine der niedrigsten. Multiresistente Pneumokokkenstämme, die gegen mehrere Antibiotika resistent sind, sind sehr selten [24], [13]. Um diesen Vorsprung zu behalten, ist es auf längere Sicht jedoch notwendig, prophylaktische Maßnahmen zu ergreifen. Die effektivste prophylaktische Maßnahme gegen Pneumokokkeninfektionskrankheiten ist die Schutzimpfung.

Seit mehreren Jahrzehnten ist ein Impfstoff auf dem Markt, der gegen 23 Serotypen gerichtet ist. Allerdings handelt es sich dabei um einen Polysaccharidimpfstoff, der bei Säuglingen und Kindern unter zwei Jahren, keine adäquate Immunität erzeugen kann. Es wird allgemein angenommen, dass bis zum Ende des zweiten Lebensjahrs das Immunsystem eine nur eingeschränkte Fähigkeit besitzt, gegen bakterielle Kapselpolysaccharide mit einer T-Zell-vermittelten Immunglobulin G-Antwort (IgG-Antwort) und der Bildung von Gedächtniszellen zu reagieren. Stattdessen kommt es zu einer T-Zell-unabhängigen, nicht boosterungsfähigen, kurzfristigen B-Zellantwort mit Bildung von Immunglobulin M (IgM). Mit der Einführung eines Konjugatimpfstoffs konnte auch bei Säuglingen und Kleinkindern unter zwei Jahren eine T-Zellantwort stimuliert werden z.B. ACIP [1].

Der siebenvalente Konjugatimpfstoff Prevnar ist nun auch in Europa zugelassen. Seine Wirksamkeit wurde in doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien gut belegt. Der Nutzen, die Frage der Notwendigkeit und die damit verbundenen Kosten einer Durchimpfung, aber auch die Frage nach den Auswirkungen einer solchen Impfstrategie auf die Prävalenz von Pneumokokkenstämmen werden aktuell noch intensiv diskutiert.

In der aktuellen Empfehlung der STIKO wird die Impfung mit dem konjugierten Pneumokokkenimpfstoff nur bei Vorliegen einer der im Impfplan aufgeführten Indikationen angeraten. Die Liste jener Indikationen bei denen eine Impfung empfohlen wird, wurde erst kürzlich wieder erweitert [22].

Eine generelle Impfempfehlung für alle Kinder einer Geburtenkohorte trifft rund 730.000 Kinder jährlich [7]. Da die im Impfkalender der STIKO empfohlenen Impfungen für Kinder in der Regel von den gesetzlichen Krankenkassen finanziert werden, würde eine Ausweitung der Impfempfehlung eine deutliche Erhöhung der Impfkosten für die Kassen bewirken. 2004 können die Kosten für die Impfung gemäß dem Vier-Dosen-Impfschema unter Berücksichtigung der gesetzlichen Rabatte mit rund € 220 pro Kind betragen. Hinzu kommen mindestens die Kosten für die Verabreichung der Impfung.

Die Inzidenz invasiver Pneumokokkeninfektionen in Deutschland wird für die Zielgruppe aller Kinder unter zwei Jahren auf 19,5/100.000 geschätzt. Die im Impfstoff enthaltenen Serotypen sind für rund 60% der invasiven Pneumokokkeninfektionen verantwortlich. Die Indikationsimpfung wie von der STIKO empfohlen (Stand 2002) ließe gemäß Schätzungen der DAKJ eine Reduktion der IPE von knapp 18% erwarten. Die Auswirkungen einer Ausweitung der Impfempfehlung auf alle Kinder werden von der DAKJ mit rund 200 vermiedenen invasiven Pneumokokkeninfektionen fünf bis zehn vermiedenen Todesfällen in der Altersgruppe der unter Zweijährigen angegeben [17].

Für Kinder unter zwei Jahren besteht keine alternative Präventionsmaßnahme - Handlungsalternative ist hier das Unterlassen der Impfung und die konservative medizinische Behandlung im Fall einer Infektion. Für Kinder über zwei Jahren steht ein preislich deutlich günstigerer 23-valenter Impfstoff zur Verfügung.

Der vorliegende HTA-Bericht soll durch systematische Aufarbeitung publizierter wissenschaftlicher Arbeiten Antwort auf die Frage geben, ob eine Aufnahme der Pneumokokkenkonjugatimpfung für Säuglinge und Kleinkinder als Standardimpfung in den deutschen Impfkalender aus ökonomischer Sicht zu befürworten ist.

Hierzu geht der Bericht vorab der Frage der medizinischen Wirksamkeit des konjugierten Pneumokokkenvakzines nach. Gemäß Fragestellung wird besonderes Augenmerk auf die Wirksamkeit der Impfung bei gesunden Kindern gelegt.

Konkret werden unter medizinischer Perspektive folgende Fragen diskutiert:

• Ist die Effektivität des konjugierten Pneumokokkenimpfstoffs aus medizinischer Sicht erwiesen?
• Inwieweit ist die Effektivität auf Deutschland übertragbar?
• Ist eine Ausweitung der Impfempfehlung von der derzeitigen Indikationsstellung auf eine generelle Impfempfehlung für alle Kinder aus medizinischer Sicht zu befürworten?

Der Fokus des vorliegenden HTA-Berichts liegt im ökonomischen Bereich. Aus ökonomischer Perspektive wird folgender Frage nachgegangen:

• Ist eine Aufnahme der konjugierten Pneumokokkenimpfung für Säuglinge und Kleinkinder als Standardimpfung in den deutschen Impfkalender aus ökonomischer Sicht zu befürworten?

Des Weiteren werden in diesem Bericht folgende ethische und juristische Aspekte anhand publizierter Literatur sowie der gültigen Gesetzeslage kurz dargestellt und diskutiert:

• Welche ethischen Konsequenzen sind mit einer allgemeinen Ausweitung oder auch Nicht-Ausweitung der Impfempfehlung verbunden?
• Welche ethischen Aspekte sind generell bei einer Impfempfehlung oder auch Impfpflicht zu berücksichtigen?
• Welche rechtlichen Folgen ergeben sich durch eine generelle Ausweitung der Impfempfehlung?

Die Frage der ethischen Zulässigkeit von Kosten-Nutzen Analysen wird nicht thematisiert.

Gegenstand des gegenwärtigen HTA-Berichts sind konjugierte Pneumokokkenvakzine zur Anwendung bei Säuglingen und Kleinkindern. Da zum Zeitpunkt der Berichterstellung nur ein einziger konjugierter Pneumokokkenimpfstoff in Deutschland zugelassen war, beziehen sich die Aussagen auf diesen. Es handelt sich um den heptavalenten konjugierten Pneumokokkenimpfstoff von Wyeth-Lederle, der in Europa unter dem Markennamen Prevenar, in den USA unter dem Namen Prevnar vertrieben wird. Untersuchungen zu anderen konjugierten Pneumokokkenimpfstoffen werden im Text deutlich gemacht.

Die Suchstrategie beinhaltete die Schlagwortgruppen: "Erreger", "Impfen", "Ökonomie", "HTA", "Medizinische Studiendesigns", "Übersichtsarbeiten", "Epidemiologie" und "Deutschland". Jede Schlagwortgruppe enthielt einzelne Begriffe, die mit ODER verknüpft wurden. Bei der Verknüpfung der einzelnen Gruppen untereinander gab es einen medizinischen, einen ökonomischen und einen deutschlandspezifischen Teil der Suchstrategie.

Die Suche erfolgte in 29 Datenbanken. Insgesamt fanden sich 1.884 Zusammenfassungen.

In einem weiteren Schritt wurden aktuelle epidemiologische Daten bei der ESPED erhoben sowie Artikel über Handsuche ergänzt.

Ausgeschlossen wurden im medizinischen Teil unter anderem Studien mit dem Schwerpunkt auf die Personengruppe über 60 Jahre, Publikationen zu anderen Pneumokokkenvakzinen sowie Arbeiten zur Steigerung der Durchimpfungsraten und Studien mit Fokus auf Pneumokokkenimpfung bei Vorerkrankungen. Untersuchungen zu Pneumokokkenerkrankungen bzw. Pneumokokkenvakzinen mit dem Schwerpunkt auf Kindern und Jugendlichen, sowie Arbeiten zu Prevenar, Prevnar und Konjugatimpfstoff (wenn heptavalent) wurden eingeschlossen.

296 Zusammenfassungen blieben nach der Selektion zur Durchsicht im Volltext übrig. Rund 50 Texte mussten ausgeschlossen werden, da sie nicht geliefert werden konnten oder nicht vollständig waren. 42 Texte wurden der Hintergrundliteratur zugeordnet. Für die zu bewertende Literatur wurden anhand einheitlicher, auch hinsichtlich des Studiendesigns eingegrenzter Selektionskriterien neun Studien ausgewählt.

Nach der Selektion blieben neun bewertete Studien, die den oben genannten Selektionskriterien entsprechen. Die eingeschlossenen Primärstudien wurden hinsichtlich Studiendesign und Evidenzgrad beurteilt. Höchste Evidenz kommt dabei randomisierten, kontrollierten Studien zu.

Die Selektion der Studien anhand der obigen Kriterien wurde von zwei Autoren unabhängig voneinander durchgeführt.

Die Ergebnisse der ausgewählten Studien wurden hinsichtlich ihrer Aussagen untersucht. Die Daten der ESPED-Jahresberichte wurden graphisch aufgearbeitet. Die wesentlichsten Daten der Kaiser-Permanente-Studie (KPT) wurden als Tabelle dargestellt.

Die zwei wichtigsten Studien, die die Wirksamkeit von Prevenar darlegen, sind in Kalifornien (KPT) und in Finnland (finnische Otitis-media-Studie = FinOm-Studie) durchgeführt worden.

Die Wirksamkeit des 7VPnC-Impfstoffs wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie an 37.868 gesunden Säuglingen und Kleinkindern in 23 medizinischen Zentren in Nordkalifornien geprüft. Im zweiten, vierten, sechsten und zwölften bis 15. Lebensmonat erhielten die Probanden jeweils eine Dosis des 7VPnC oder einen Konjugatimpfstoff gegen Meningokokken. Der primäre Endpunkt war eine IPE, die durch eine Blutkultur nachgewiesen sein musste. Der sekundäre Endpunkt war eine Mittelohrentzündung, die jedoch nur fallweise über eine Kultur nachzuweisen war [3].

In einem Beobachtungszeitraum von 4,5 Jahren zeigte der 7VPnC gegen Kapseltypen, die im Impfstoff enthalten waren, eine Wirksamkeit von 97,4% gegen invasive Infektionen. Die "Intent-To-Treat"-Analyse ergab eine Wirksamkeit von 93,9%. Gegenüber allen beobachteten Pneumokokkentypen wurde in der "Intent-To-Treat"-Analyse eine Wirksamkeit von 89,1% beobachtet. Alle Ergebnisse waren hochsignifikant (p<0,001). Insgesamt kam es zu einer Reduktion aller Mittelohrentzündungen "per Protokoll" um 7% bzw. "Intent-To-Teat" von 6,4%. Die Zahl der Paukenröhrchenimplantate wurde bei geimpften Kindern um 20,1% ("per Protokoll") bzw. um 20,3% (Intent-To-Treat) gesenkt [3]. In einer Nachbeobachtung wurde die Reduktion der Mittelohrentzündungen von 5,8% bis 6,6% angegeben [12]. Eine genaue Angabe, wie viele Mittelohrentzündungen vermieden werden können, ist wegen der schwierigen Diagnostik, der Vielzahl der verwendeten Definitionen der Erkrankung als Endpunkt und der Mehrfachanalysen bezogen auf Alter, Geschlecht sowie ethnische Zugehörigkeit offenbar nicht möglich. Allgemein kann ein Wert zwischen 5% und 10% angenommen werden.

In einer Subanalyse wurde die Wirkung auf Pneumonie untersucht. Das Studiendesign war aufgrund der Datenlage bei dieser Analyse nur begrenzt aussagekräftig. Nichts desto weniger konnte ein Rückgang der Pneumonie beschrieben werden (23,4% bei Kindern unter zwei Jahren) [6], der plausibel scheint.

Die langfristigen Beobachtungen der Studienpopulation zeigen eine signifikante Reduktion der Inzidenz von IPE in fast allen Altersgruppen und ein signifikantes Absinken der prozentuellen Anteile an antibiotikaresistenten Stämmen. Eine signifikante Verschiebung (Replacement) der Serotypen wie im Vorfeld der Untersuchungen befürchtet, konnte nicht dargestellt werden [12], [5], [4].

In Finnland wurde in einer doppelblinden, randomisierten Studie die Wirksamkeit von zwei verschiedenen Pneumokokkenkonjugatimpfstoffen zur Prophylaxe der Mittelohrentzündung untersucht. Die gesunden Kinder erhielten im Alter von zwei, vier, sechs und zwölf Monaten entweder einen Impfstoff gegen Hepatitis B oder den 7VPnC-CRM- bzw. den 7VPnC-OMP-Impfstoff. Primärer Endpunkt war die Anzahl der Episoden von Mittelohrentzündung, die durch eine Kultur bestätigt wurden [11].

In die 7VPnC-CRM-Untersuchungsgruppe waren 786 Kinder eingeschlossen. Die Definition der Mittelohrentzündung erfolgt klinisch, die Proben für die Kultur wurden mittels Paracentese abgenommen.

In 271 (23%) von etwa 1.177 beobachteten Episoden von Mittelohrenzündungen wurden durch eine Kultur Pneumokokken bestätigt. Die Wirksamkeit zur Prophylaxe der Mittelohrentzündung durch einen der im Impfstoff enthaltenen Serotypen lag bei 57%. Die Wirksamkeit war für die einzelnen Serotypen unterschiedlich und reicht von 25% für den Serotyp 19F bis zu 84% für den Serotyp 6B. Die Gesamtanzahl der durch Pneumokokken bedingten Fälle wurde um 34% reduziert. Insgesamt konnte die Zahl der Mittelohrentzündungen um 6% gesenkt werden [11].

Die Aussagekraft der Ergebnisse dieser Untersuchung ist durch die Definition der Episoden und die für eine so tiefgehende epidemiologische Analyse kleine Untersuchungsgruppe limitiert. Allerdings, bestätigen die Ergebnisse der FinOm-Studie, die deutlich schärfere Diagnosekriterien für die Mittelohrentzündung als die KPT formuliert hat, die Ergebnisse der viel größer angelegten KPT. Daher können die Ergebnisse der FinOm-Studie als plausibel betrachtet werden.

Mehrere Jahre nach der Einführung in den USA konnte in einer groß angelegten Beobachtungsstudie einer 16 Millionen-Population, mit insgesamt 11.992 bestätigten IPE im Zeitraum von 1999 bis 2001, ein signifikanter Rückgang der Inzidenz beobachtet werden. Erwartungsgemäß war der Rückgang insbesondere bei den unter zwei Jahre alten Säuglingen und Kindern am stärksten (78%), doch konnte gezeigt werden, dass auch nicht-geimpfte Erwachsene, insbesondere in der Altersgruppe ab 65 Jahren, profitieren [28].

Der gleichzeitig beobachtete Anstieg von Erkrankungen durch Serotypen, die nicht durch die Impfung abgedeckt waren, war zwar nicht signifikant [28], in einer anderen US-amerikanischen Arbeit wurde jedoch so ein Anstieg, der als Zeichen eines Replacements interpretiert werden könnte, ebenfalls beobachtet [15]. Ob es sich um eine echte Neubesiedelung oder um eine Demaskierung von bereits vorher vorhandenen Serotypen handelt (die sich jetzt leichter ausbreiten können), bleibt ungewiss. Ein Replacement, das durch antibiotikaresistente Stämme erfolgt, könnte den gesamten Impferfolg gefährden und die Idee der Prävention konterkarieren [23]. Daher wird man diese Entwicklung scharf beobachten müssen [19].

Grundsätzlich wurde die Impfung gut vertragen und zeigt, im Vergleich mit anderen Impfungen, keine gesteigerte, klinisch relevante Nebenwirkungsrate. Im Vergleich zu der Kontrollgruppe, gab es vermehrt lokale Schwellungen, Rötung und Empfindlichkeit. Fieber größer/gleich 38°C wurde signifikant häufiger erfasst [3], [11]. Bei gleichzeitiger Gabe mit der routinemäßigen DTaP-IPV-Hib-Impfung (=Kombinierter Impfstoff, der gegen vier verschiedene Krankheiten schützt.) wurde vermehrt Fieber nur bei der ersten Teilimpfung beschrieben [21]. Die beobachteten Fieberzustände waren jedoch nicht von wesentlicher klinischer Relevanz, da sie selten über 39°C lagen [3], [11], [21].

In der vorliegenden medizinischen Literatur gibt es keinen Hinweis, wie lange der Impfschutz bei per-Protokoll-geimpften Kindern andauert. Es wird daher empfohlen, die Veränderungen nach Einführung des Impfstoffs und der generellen Impfempfehlung in den USA [2] genau zu beobachten [19].

Ursprünglich wurde angenommen, dass die Wirksamkeit gegen IPE durch unterschiedliche Prävalenz der Serotypen in Deutschland verglichen mit den USA, um mehr als 20 Prozentpunkte geringer ist. Dieser Wert wurde nun auf 14 bis 17 Prozentpunkte reduziert, sodass man von einer Wirksamkeit (für alle Serotypen gemeinsam) in Deutschland von 71% ausgeht.

Prevenar ist ein hoch wirksamer Impfstoff gegen IPE. Zudem wird die Besiedelung mit den erfassten Keimen deutlich reduziert, was in weiterer Folge zur Herdenimmunität führen und auch Erwachsene von der Impfung profitieren lassen kann. Auch, wenn angenommen werden muss, dass die in den Studien dargestellte Effektivität aufgrund unterschiedlicher Serotypenverteilung in Deutschland geringer ist, sollte Prevnar auch in Deutschland hoch wirksam sein. Aus diesem Grund wäre eine generelle Impfung zu empfehlen.

Als Impfstoff gegen Mittelohrentzündung, eine typische lokale Pneumokokkenerkrankung, ist Prevenar nur von untergeordneter Bedeutung.

Vermutlich durch eine restriktive Antibiotikaabgabe sind in Deutschland, anders als beispielsweise in Frankreich oder Spanien, antibiotikaresistente Pneumokokkenstämme selten. Es besteht theoretisch die Gefahr, dass antibiotikaresistente Pneumokokkenstämme sich nach Deutschland ausbreiten werden. Um dieser Gefahr zu entgehen, kann versucht werden, die Ansteckung durch eine Schutzimpfung zu vermeiden. Das würde eine generelle Impfempfehlung nötig machen.

Die zurzeit ungeklärte Frage ist, ob mit negativen Replacementphänomenen zu rechnen ist. Zwar ist das eher unwahrscheinlich, kann aber auch nicht ausgeschlossen werden.

Zusammenfassend ist daher aus medizinischer Sicht eine generelle Schutzimpfung mit Prevenar zu empfehlen, wenn man damit das gesundheitspolitische Ziel, die Antibiotikaresistenzen bei den Pneumokokken nicht anwachsen zu lassen, verfolgt. Aktuell sind noch fast alle in Deutschland verwendeten Antibiotika gegen IPE wirksam, sodass nicht von einem akuten Handlungsbedarf ausgegangen werden muss. Sollte es allerdings zu einer Ausbreitung von antibiotikaresistenten Pneumokokkenstämmen kommen, muss sofort mit einer generellen Impfempfehlung reagiert werden.

Die Suchstrategie beinhaltete über die Verknüpfung einzelner Schlagwortgruppen sowohl einen medizinischen, als auch einen ökonomischen Teil. Es fanden sich insgesamt 1.884 Zusammenfassungen.

Für den ökonomischen Teil wurden alle ökonomischen Untersuchungen zu Pneumokokkenerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen sowie (ökonomische) Untersuchungen zu Prevenar, Prevnar und heptavalenten Pneumokokkenvakzinen eingeschlossen. Ausgeschlossen wurden Artikel, die vorwiegend andere Vakzine bewerten, ökonomische Untersuchungen zu Pneumokokkenvakzinen und -erkrankungen bei Erwachsenen sowie ökonomische Studien zu anderen Pneumokokkenvakzinen.

Nach der Selektion der Zusammenfassungen anhand dieser Kriterien wurden 55 Volltexte bestellt. Neun Texte konnten nicht geliefert bzw. mussten aufgrund der Zusammenfassung ausgeschlossen werden.

Die Volltexte wurden anhand einheitlicher Kriterien von zwei Autoren unabhängig voneinander selektiert. 26 Volltexte blieben nach dieser Auswahl, zwölf davon wurden einer näheren Bewertung unterzogen, 14 dienten der Hintergrunddarstellung. Des Weiteren wurde die verwendete Literatur um allgemeine ökonomische Hintergrundliteratur ergänzt.

Zwölf Publikationen wurden gemäß der von Drummond et al. [9] empfohlenen "Zehn-Punkte Checkliste für die Bewertung von ökonomischen Evaluationen" geprüft. Da für ökonomische Studien keine einheitlichen Bewertungskriterien vorliegen, wird die Checkliste als Hilfestellung bei der qualitativen Bewertung ökonomischer Modellrechnungen herangezogen.

Der konjugierte Pneumokokkenimpfstoff wurde 2000 für den amerikanischen, 2001 für den europäischen Markt erstmals zugelassen. Die vorliegenden Kosten-Wirksamkeits-Analysen wurden in den Jahren 1999 bis 2004 publiziert. In diesem Zeitraum waren nationale Richtlinien zur ökonomischen Evaluation medizinischer Maßnahmen schon etabliert, insofern weisen die meisten Studien eine gute Qualität auf. Keine erfüllt jedoch alle Punkte der Checkliste. Eine Untersuchung stellte die Kostenannahmen zwar transparent dar. Sie waren jedoch unvollständig, des Weiteren wurden keine Kostenanpassung und Diskontierung vorgenommen. Diese Untersuchung wurde von der näheren Bewertung ausgeschlossen. Die Einschränkungen der anderen Arbeiten gemäß der Checkliste werden bei den Ergebnissen präsentiert.

Die bewertete Literatur wurde hinsichtlich wichtiger Parameter in tabellarischer Form aufgearbeitet, relevante Ergebnisparameter wurden in einer Übersichtstabelle festgehalten. Die Darstellungen finden sich im Hauptdokument. Die ökonomischen Modellrechnungen ermitteln die Kosteneffektivitäten teils aus Sicht des Gesundheitswesens, teils aus der Perspektive der Volkswirtschaft. Vom Standpunkt des Gesundheitswesens werden die Kosten der Intervention für den Leistungserstatter dem Nutzen in Form von vermiedenen Kosten für Erkrankungen, die gemäß Leistungskatalog zu finanzieren wären, gegenübergestellt. Die volkswirtschaftliche oder gesamtgesellschaftliche Position berücksichtigt die Kosten einer Intervention, die der Volkswirtschaft entstehen und stellt sie dem monetär bewerteten Nutzen für die Gesellschaft gegenüber.

Die primäre Zielgruppe setzt sich aus Kindern zusammen, die die erste Teilimpfung im Alter unter sechs Monaten erhalten und zur vollständigen Immunisierung gemäß Impfschema vier Teilimpfungen erhalten. Die Catch-up-Varianten umfassen Kinder, die bei Verabreichung der ersten Dosis älter als sechs Monate sind und gemäß Impfschema ein bis drei Dosen zur vollständigen Immunisierung benötigen.

Elf Kosten-Wirksamkeits- bzw. Kosten-Nutzwert-Analysen wurden in tabellarischer Form aufgearbeitet. Sie befinden sich im Anhang.

Für die primäre Zielgruppe ergeben sich in den Modellen Kosten aus Sicht des Gesundheitswesens zwischen € 46.212 pro gewonnenes Lebensjahr (LYG; Großbritannien) und € 155.630 pro LYG in den USA.

Aus volkswirtschaftlicher Perspektive reicht die Bandbreite der Ergebnisse für die primäre Zielgruppe von der Aussage, die Intervention sei "Kosten sparend", bis zu Kosten der Intervention von € 132.380 pro LYG.

Die Kosteneffektivitäten pro LYG bzw. qualitätskorrigiertes Lebensjahr (QALY) für die Catch-up-Varianten werden nur in wenigen Modellen ermittelt und zeigen kein einheitliches Bild.

Die ökonomischen Studien verweisen in der Diskussion auf mögliche positive Effekte durch eine Kreuzreaktivität und eine mögliche indirekte Schutzwirkung sowie die Möglichkeit einer Eindämmung der Ausbreitung antiobiotikaresistenter Stämme durch Prevenar. Diese Effekte werden jedoch nicht in die Modellrechnungen einbezogen.

Einige Studien weisen auch auf die negativen Effekte eines allgemeinen Replacements hin, dies wurde ebenfalls nicht in den Modellrechnungen berücksichtigt.

Die Ergebnisse der Modellrechnungen zeigen in der Sensititvitätsanalyse den Einfluss der Annahmen über den Preis des Impfstoffs und seiner Verabreichung, der lokalen Inzidenz, der Sterblichkeits- sowie der Diskontrate. Je nach Art der eingeschlossenen Kosten und der Perspektive gewinnt die Inzidenz einzelner Erkrankungen an Bedeutung.

Für Deutschland liegt eine Kosten-Wirksamkeits-Analyse für eine generelle Impfempfehlung des konjugierten Pneumokokkenimpfstoffs für Kinder unter zwei Jahren vor. Die Studie wurde 2003 publiziert [8]. Die Kosteneffektivität wurde aus Sicht der Krankenversicherungen, der öffentlichen Hand und aus volkswirtschaftlicher Perspektive ermittelt. Die Studie kalkuliert die ökonomischen Auswirkungen einer generellen Impfempfehlung, Zielgruppe der Intervention sind alle Kinder, die Gruppe der Risikokinder wird nicht separat ausgewiesen.

Im Vergleich zu den anderen Studien wird von vollem Impfschutz bis zum vollendeten zehnten Lebensjahr ausgegangen, der aktuell nicht belegt ist. Das Modell kalkuliert zudem den maximalen Nutzen bei einer Durchimpfungsrate von 100% und einer Compliance von 100%.

Die Studie weist bezüglich der Anzahl tatsächlich vermeidbarer Erkrankungen in Deutschland Unsicherheiten auf. Die Autoren verweisen auf die Unsicherheiten hinsichtlich der Annahmen der Wirksamkeiten der Impfung gegen Otitis media und Pneumonie sowie der nicht gesicherten Inzidenzdaten für diese Erkrankungen. Gleichzeitig ergibt sich der überwiegende Teil des Einsparungspotentials, sowohl aus Sicht des Gesundheitswesens als auch vom Standpunkt der Volkswirtschaft, aus Kosteneinsparungen durch vermiedene Otitis-media-Erkrankungen. Aber auch die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen IPE unter Berücksichtigung der deutschen Serotypeninzidenz dürfte einen kurzen Beobachtungszeitraum umfassen und das Potential an vermeidbaren IPE überschätzen.

Der Preis für den Impfstoff ist im Modell mit € 69,02 pro Dosis angenommen. Der aktuelle Listenpreis liegt für eine Dosis bei € 72,22 (Ein-Stück-Packung) bzw. € 62,42 (bei Entnahme aus der Zehn-Stück-Packung). Wird der Impfstoff zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen (GKV) abgegeben, erhält diese noch einen Apothekenrabatt von € 2 pro abgegebene Packung sowie einen Herstellerrabatt von 16% des Fabrikabgabepreises. Auf Kostenseite könnte zum heutigen Zeitpunkt, vor allem bei der Kosteneffektivität aus Sicht der Krankenversicherung, ein deutlich reduzierter Preis für den Impfstoff von zumindest € 54,45 pro Dosis für die GKV angenommen werden.

Vom Standpunkt der Krankenversicherung entstünden bei Impfung aller Kinder einer Geburtenkohorte (700.000) Kosten von € 72.866 pro LYG bzw. zusätzliche Kosten von € 129,30 pro Kind. Für die öffentliche Hand, die die Kosten allgemeiner Behinderungen als Folge einer Pneumokokkenerkrankung trägt (z.B. spezieller Aufwand für Ausbildung) ergäben sich Einsparungen von € 9,17 pro geimpftes Kind. Des Weiteren entstünden pro geimpftes Kind Einsparungen aus indirekten Kosten in der Höhe von € 137,98. Aus volkswirtschaftlicher Perspektive überwiegt der monetär bewertete Nutzen aus den vermiedenen Erkrankungen knapp die Kosten der Impfung.

Die multivariate Sensitivitätsanalyse untersucht ein "best case"- und ein "worst case"-Szenario. Die Variablen Compliance, Dauer des Impfschutzes, Diskontrate, Kosten der medizinischen Versorgung im niedergelassenen Bereich sowie Kosten der Hilfsmittel für mehrfache Behinderungen und die indirekten Kosten für Abwesenheiten der Betreuungspersonen vom Arbeitsplatz wurden gleichzeitig variiert. Im "worst case"-Szenario erhöhen sich die Kosten pro diskontiertes LYG auf € 88.946 aus Sicht der Krankenversicherung. Im "best case"-Szenario sinken die Kosten auf € 17.711 pro nicht diskontiertes LYG.

Es konnten neun ökonomische Modellrechnungen für verschiedene Länder identifiziert werden, die sich mit einer vergleichbaren Frage auseinander setzten. Die publizierten Studien wurden großteils von der Herstellerfirma des Vakzins (Wyeth) unterstützt. Die Unterschiede in der Bewertung sind durch viele Ursachen bedingt. So fehlt es an internationalen Richtlinien zur Erstellung von Kosten-Wirksamkeits-Analysen. Die Ergebnisse spiegeln auch die unterschiedliche Organisation der Gesundheitssysteme wider und sind somit nur bedingt vergleichbar. Zusätzlich verdeutlichen sie die Bandbreite der zu treffenden Annahmen: Über die tatsächliche Wirkdauer des Impfschutzes liegen keine gesicherten Daten vor. In vielen Ländern gibt es aufgrund fehlender Dokumentation des Erregernachweises Unsicherheiten über die Serotypeninzidenz.

Für Deutschland liegt eine Kosten-Wirksamkeits-Analyse aus dem Jahr 2003 vor. Das Modell berücksichtigt die Kosten sowie die Wirkungen einer generellen Impfung aller Säuglinge und Kleinkinder, d.h. sowohl jener Kinder, die der Risikogruppe zuzurechnen sind, als auch jener Kinder ohne erhöhtes Risiko für eine Pneumokokkeninfektion. Eine inkrementelle Analyse der Kosteneffektivität gegenüber der derzeitigen Empfehlung zur Indikationsimpfung wurde nicht durchgeführt. Bezüglich der Annahmen über die Wirksamkeit des Impfstoffs in Deutschland beziehen sich die Autoren der deutschen Modellrechnung [8] auf das Rechenmodell von von Kries [25]. Die angegebenen Wirksamkeiten gegen IPE in Deutschland dürften jedoch nur einen kurzen Beobachtungszeitraum umfassen und den Anteil der vermeidbaren IPE überschätzen. Für Pneumokokkenpneumonie und Mittelohrentzündung wurden aufgrund des fehlenden Erregernachweises in Deutschland Wirksamkeitsdaten aus Kalifornien sowie aus Finnland übertragen. Die Studie weist daher bezüglich der Anzahl tatsächlich vermeidbarer Erkrankungen Unsicherheiten auf.

Außerdem ist der Preis für den Impfstoff seit der Kosten-Wirksamkeits-Analyse für Deutschland deutlich zurückgegangen (angenommener Preis € 69,02 pro Dosis in der Modellrechnung, derzeit aufgrund gesetzlicher Rabatte € 54,45 pro Dosis für die GKV). Neben den in den Modellrechnungen quantifizierten Auswirkungen wurden weitere Effekte angesprochen, deren Umfang und Auswirkungen noch zu beobachten sind. Es existieren wenig gesicherte Daten, ob und in welchem Umfang durch den konjugierten Pneumokokkenimpfstoff externe Effekte durch eine verminderte Besiedelung (indirekte Schutzwirkung) entstehen. Auch die Frage des Replacements und seiner Auswirkungen ist nicht geklärt. Der Einfluss einer generellen Immunisierung von Säuglingen und Kleinkindern mit Prevenar auf die Prävalenz antibiotikaresistenter Pneumokokkenstämme ist ebenfalls zu beobachten.

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die in den bewerteten Studien ermittelten Kosteneffektivitäten der konjugierten Pneumokokkenimpfung ein uneinheitliches Bild zeigen. Aus Sicht der GKV ist eine generelle Impfung aller Säuglinge und Kleinkinder mit Prevenar nicht kosteneffektiv, aus volkswirtschaftlicher Perspektive ist gemäß der deutschen Modellrechnung die generelle Impfung der primären Zielgruppe mit Prevenar Kosten sparend. Relativiert werden diese Ergebnisse durch die Unsicherheiten bezüglich Umfang und Dauer des Wirkschutzes, des Replacements, allgemeiner externer Effekte der Schutzimpfung sowie den Auswirkungen auf das Auftreten antibiotikaresistenter Pneumokokkenstämme. Diese Effekte finden in den ökonomischen Modellrechnungen keine Berücksichtigung. Es ist allerdings zu beachten, dass der Preis für den Impfstoff seit der Erstellung dieser Modellrechnung deutlich zurückgegangen ist.

Aus ökonomischer Sicht kann derzeit daher keine eindeutige Empfehlung zur Aufnahme der konjugierten Pneumokokkenimpfung als generelle Impfung in den Impfkalender gegeben werden.

Bei der Durchsicht der Zusammenfassungen wurden drei Artikel identifiziert, die ethische Fragestellungen behandeln. Nach Vorliegen der Volltexte mussten zwei Artikel ausgeschlossen werden.

Zwei wichtige Entscheidungen sind mit ethisch zu diskutierenden Auswirkungen verbunden: Die Fragen nach einer Empfehlung oder Verpflichtung zur Impfung sowie die Frage nach der Finanzierung der Impfung; einzelne Kinder werden möglicherweise vom Zugang zur Impfung ausgeschlossen, wenn die Kosten nicht von der Krankenkasse übernommen werden. Zu diskutieren ist jedoch auch, ob Eltern gezwungen werden können, ihre Kinder impfen zu lassen.

Die politischen Entscheidungsträger sollten dabei nicht nur die Ergebnisse von Kosten-Wirksamkeits-Untersuchungen, sondern auch ethische Überlegungen mit einbeziehen. Zu erwägen ist in diesem Zusammenhang die persönliche Freiheit (z.B. das Recht, einen medizinischen Eingriff abzulehnen), die gerechte Verteilung von Nutzen (Schutz vor Ansteckung) und Belastungen (Impfkosten und mögliche Nebenwirkungen, Ansteckungsrisiko und Krankheitskosten) sowie die Verantwortung sowohl der Eltern als auch der involvierten Behörden für das Wohl einzelner Kinder bzw. der Kinder allgemein zu sorgen

Bezüglich der Durchsetzung einer Impfung können drei Systeme unterschieden werden: die Impfpflicht, die empfohlene und die freiwillige Impfung. So nimmt ein System mit vorgeschriebener Impfung den Eltern weitgehend die Freiheit, die Impfung abzulehnen. Gleichzeitig wird das Wohl der Kinder optimal berücksichtigt, die sich aus gesundheitlichen Gründen nicht impfen lassen können oder bei denen die Impfung keine Wirkung zeigt. In einem System mit empfohlener Impfung kann es zum Phänomen der Trittbrettfahrer kommen, da auch die "freiwillig" nicht-geimpften Kinder von der Impfung der anderen profitieren. Gleichzeitig wird aber die persönliche Freiheit des Einzelnen stärker einbezogen.

Die Impfpolitik sollte danach beurteilt werden, wie sehr sie neben der medizinischen und ökonomischen Einschätzung diese ethischen Aspekte mit berücksichtigt. Bei einer solchen Abwägung wird es unweigerlich notwendig, individuelle und gesellschaftliche Werte zu quantifizieren. Da über solche Werte bei einer politischen Entscheidung implizit mit entschieden wird, ist es von Bedeutung, hier Transparenz zu schaffen.

Die Frage, ob einzelne Kinder vom Zugang zur Impfung ausgeschlossen werden, wenn die Kosten der Impfung nicht von der Krankenkasse übernommen werden, erhält bei der Pneumokokkenimpfung aufgrund des hohen Preises des Impfstoffs besondere Relevanz. Die ethische Frage der Impfpflicht versus einer Impfempfehlung dürfte hingegen weniger bedeutsam sein.

Als wichtiger Aspekt sind die rechtlichen Auswirkungen einer Ausweitung der Impfempfehlung der beim RKI eingerichteten Impfkommission anzusprechen.

Die wichtigsten rechtlichen Bestimmungen bei der Durchführung von Schutzimpfungen finden sich in den Leistungsverträgen der kassenärztlichen Vereinigungen mit den Krankenkassen, in der Biostoffverordnung, in berufsgenossenschaftlichen Grundsätzen und im 2001 in Kraft getretenen Infektionsschutzgesetz (IfSG). Verpflichtende Schutzimpfungen gibt es derzeit nicht, allerdings können unter bestimmten Bedingungen vom Bund oder von den Ländern für bedrohte Teile der Bevölkerung "Schutzimpfungen oder andere Maßnahmen der spezifischen Prophylaxe" verpflichtend angeordnet werden. Der beim RKI eingerichteten Impfkommission kommt die Aufgabe zu, Impfempfehlungen zu formulieren, aufgrund derer die obersten Landesgesundheitsbehörden öffentliche Empfehlungen für Schutzimpfungen aussprechen. Das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) kann durch Rechtsverordnung bestimmen, dass die Kosten einer Impfung von den Krankenversicherungsträgern übernommen werden. In der Regel werden die Kosten von den Krankenkassen allerdings als freiwillige Leistung getragen.

Im IfSG sind zudem als einzigem Bereich in der medizinischen Versorgung staatliche Entschädigungen bei Impfschäden im Zusammenhang mit öffentlich empfohlenen Impfungen vorgesehen.

Im Rahmen der Gesetzeslage ergeben sich also weitläufige Konsequenzen, wenn eine Impfung öffentlich empfohlen wird, sei es eine Diskussion über die Kostenübernahme, seien es allgemeine Entschädigungen, wenn Impfschäden eintreten. Letztlich führt dies auch wieder zu ethischen, sozialen und ökonomischen Fragen.

Prevenar, seit 2001 in Europa zugelassen, ist ein wirksamer Impfstoff gegen IPE, die durch jene Serotypen, die durch ihn direkt oder indirekt (Kreuzreaktivität!) abgedeckt sind, ausgelöst werden. Zudem wird die Besiedelung mit den abgedeckten Keimen deutlich reduziert, was in weiterer Folge zur Herdenimmunität führen und auch Erwachsene (insbesondere ältere) von der Impfung profitieren lassen kann. Als Impfstoff gegen Mittelohrentzündung ist Prevenar nur von geringer Bedeutung.

Ein wichtiges und zurzeit ungelöstes Problem ist, ob es durch die Impfung zu Replacementphänomenen kommen wird. Gewissheit wird in diesem Punkt erst nach Jahren bestehen können, und auch nur dann, wenn die epidemiologischen Daten der Pneumokokkenerkrankungen inklusive der Serotypenbestimmung flächendeckend und standardisiert beobachtet werden. Eine weitere Frage, die nur durch Beobachtung beantwortet werden kann, ist die nach der Dauer des Impfschutzes bei geimpften Kindern.

Vermutlich durch eine restriktive Antibiotikaabgabe sind in Deutschland antibiotikaresistente Pneumokokkenstämme selten. Anders ist die Situation in Frankreich oder Spanien. Da im Rahmen der europäischen Einigung die Grenzen immer durchlässiger werden, besteht theoretisch die Gefahr, dass solche Stämme sich nach Deutschland ausbreiten werden.

Die Kosten-Wirksamkeits-Analysen für eine Impfung von Säuglingen und Kleinkindern zeigen ein uneinheitliches Bild. Die Ergebnisse spiegeln auch die unterschiedliche Organisation der Gesundheitssysteme wider und sind somit nur bedingt vergleichbar.

Aus volkswirtschaftlicher Sicht könnte eine generelle Impfung mit Prevenar für Deutschland Kosteneinsparungen ergeben. Die Annahmen, die der entsprechenden Modellrechnung zugrunde liegen, sind jedoch mit deutlichen Unsicherheiten behaftet.

Vom Standpunkt der GKV ist eine generelle Impfung aller Säuglinge und Kleinkinder mit Prevenar nicht kosteneffektiv. Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass der Preis für den Impfstoff seit der Erstellung dieser Modellrechnung deutlich zurückgegangen ist. Diese Entwicklung relativiert die Aussagen hinsichtlich der Kosteneffektivität. Zudem finden allgemeine positive Effekte einer indirekten Schutzwirkung der Impfung auf nicht-geimpfte Personen sowie die Auswirkung auf das Auftreten antibiotikaresistenter Pneumokokkenstämme in den ökonomischen Modellrechnungen keine Berücksichtigung. Aber auch die negativen Effekte eines möglichen Replacements können noch nicht quantifiziert werden und sind in den ökonomischen Modellen nicht berücksichtigt.

Die ethische Frage, ob einzelne Kinder vom Zugang zur Impfung ausgeschlossen werden, wenn die Kosten der Impfung nicht von der Krankenkasse übernommen werden, erhält bei der Pneumokokkenimpfung aufgrund des vergleichsweise hohen Preises des Impfstoffs besondere Relevanz.

Aus medizinischer Sicht ist eine generelle Schutzimpfung mit Prevenar dann zu empfehlen, wenn man damit das gesundheitspolitische Ziel, die Antibiotikaresistenzen bei den Pneumokokken nicht anwachsen zu lassen, verfolgt. Aktuell sind noch fast alle in Deutschland verwendeten Antibiotika gegen IPE wirksam, sodass nicht von einem akuten Handlungsbedarf ausgegangen werden muss. Daher sollte die Situation vorerst weiter beobachtet und die Datengrundlage für Entscheidungen deutlich verbessert werden (epidemiologische Daten zur Inzidenz von IPE inklusive der Serotypenbestimmung von Pneumokokken).

Aus ökonomischer Perspektive kann derzeit keine eindeutige Empfehlung zur generellen Aufnahme der Prevenarimpfung in den Impfkalender gegeben werden. Diese Situation kann sich ändern, insbesondere wenn der Preis für den Impfstoff weiter zurückgeht. Zudem sollte eine neue ökonomische Modellrechnung eventuell beobachtete Effekte des Replacements, allgemeine indirekte Effekte der Schutzimpfung sowie die Auswirkung auf das Auftreten antibiotikaresistenter Pneumokokkenstämme berücksichtigen.